达拉非尼与曲美替尼联合治疗副作用大吗

　　与达拉非尼和威罗非尼相关的常见 AE 包括皮肤毒性、发热、疲劳、头痛、关节痛和胃肠 (GI) 事件。两种 BRAFi 的常见 AE 的发生率已被证明与两种 BRAFi 相似，但有一些关键的例外：使用达拉非尼更频繁地观察到发热，而威罗非尼相关光敏性和肝功能测试 (LFT) 恶化更频繁。

　　皮肤病学毒性通常与靶向治疗相关。与 BRAFi 相关的常见皮肤毒性包括皮疹、脱发、皮肤干燥、角化过度、乳头状瘤、掌跖红斑感觉障碍（PPE；手足综合征）、皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）/角化棘皮瘤（KA）、瘙痒和光敏性。与 dabrafenib（所有级别，3%；未报告 3-4 级）相比，威罗菲尼（所有级别，41%；3-4 级，4%）的光敏性更常见。与威罗非尼相关的其他事件包括 QT 间期延长和肝功能检查结果恶化。威罗非尼引起的 QT 间期延长被认为是罕见的，虽然肝功能异常通常无症状，但已报告了导致功能障碍的肝损伤。

　　过度增殖性皮肤病、cuSCC/KA、乳头状瘤和角化过度被认为是由于 BRAFi 在BRAF野生型细胞中对 MAPK 通路的反常激活。除了 cuSCC，一些报告还描述了患者在 BRAFi 治疗期间经历其他类型的继发性癌前和恶性事件，包括新的原发性黑色素瘤、RAS突变型白血病和RAS突变型结直肠癌的转移性复发，也被认为是由矛盾的 MAPK 激活。初步数据表明，长期接受 BRAFi 治疗的患者发生增生性胃息肉和结肠腺瘤性息肉的风险也会增加。尽管结肠息肉的发展可能会导致胃肠道出血和/或恶变，但仍需要更多的研究来明确推荐或反对对接受 BRAFi 治疗的患者进行常规内镜监测。

　　在 METRIC 研究（一项开放标签、活性比较试验）中，MEKi 曲美替尼被评估为BRAF突变型不可切除或转移性黑色素瘤患者的单药治疗。接受曲美替尼治疗的患者中常见的 AE 包括皮疹、腹泻、疲劳、外周水肿和痤疮样皮炎。与 BRAFi 不同，通常不会观察到继发性皮肤肿瘤；然而，痤疮样皮炎的报道要频繁得多。心脏 AE（射血分数降低或左心室功能障碍 [7%]）、眼部 AE（视力模糊 [4%]、脉络膜视网膜病变 [<15%]）和肺部 AE（间质性肺病或肺炎 [2%]）在 METRIC 试验中发现使用曲美替尼，尽管它们被认为不常见。METRIC 试验中未观察到视网膜静脉阻塞 (RVO)，但在所有曲美替尼研究中均报告为罕见事件 (0.2%) 。

　　与接受单药达拉非尼治疗的患者相比，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者经历了相似类别的 AE。常见的 AE 是发热、寒战、疲劳、头痛、恶心、腹泻、关节痛、皮疹和高血压。与达拉非尼联合曲美替尼与达拉非尼相比，已知 MEKi 相关 AE 的报告频率更高，包括外周水肿（11%–29% 与 2%）、心脏射血分数降低（4%–9% 与 3%）和痤疮样皮炎（6%–16% 对 3%）。相反，已知 BRAFi 诱导的过度增殖性皮肤病变的报告频率较低（cuSCC/KA [1%–7% vs. 9%–12%]、乳头状瘤 [1%–4% vs. 18%–26%] 和角化过度[4%–9% 与 33%–41%]）、瘙痒（7%–9% 与 11%）、PPE（4%–6% 与 20%–27%）和皮肤干燥（8%–9% 与 13%–14%）。

　　与达拉非尼单药相比，达拉非尼联合曲美替尼的发热和寒战的频率和严重程度显着增加（发热，52%–71% vs. 25%–33%；寒战，28%–58% vs. 12%–14%） 。发热是导致治疗调整的常见 AE，包括剂量中断 (30%–32%) 和剂量减少 (13%–14%) 以及永久停药 (2%–3%) 。第一次发作的中位时间为 4.3 周，中位持续时间为 3 天。大约一半经历过发热的患者至少发生过 3 次发热。在急性发热发作期间减少或中断剂量的患者中有 97% 的发热得到解决。微信扫描下方二维码了解更多：