Vismodegib和厄洛替尼erlotinib的组合被患者耐受良好

　　先前报道的文献已经证明了HH和EGFR途径之间的协同活性。例如，一项研究表明EGFR的反式激活和随后的ERK1/2激活与发育过程中神经干细胞中活跃的HH信号传导一起发生。鉴于这两种途径在PDAC的发病机制中都发挥着重要作用，因此假设伴随抑制可以改善反应。　　

　　这些观察结果与两条通路之间已建立的串扰相结合，使我们对使用组合方法治疗PDAC产生了兴趣。这是在I期临床试验中进行的研究。总体而言，Vismodegib和厄洛替尼erlotinib的组合被患者耐受良好，毒性最小，并建立了MTD。最近的一项研究调查了Vismodegib与吉西他滨联合治疗转移性PDAC患者的情况。在这项研究中，大多数患者在治疗前表现出HH信号传导上调，HH配体的表达水平增加。与我们的结果相似，Vismodegib治疗导致GLI1水平降低，但相对于单独使用吉西他滨，存活率没有显着改善。　

　　在治疗开始之前和之后评估患者样本的能力使我们对这些肿瘤的分子生物学有了深入的了解。我们将评估重点放在HH和EGFR通路的成分上，以分别评估Vismodegib和厄洛替尼的功能抑制效果。比较基线和治疗后配对样本，GLI1mRNA水平下降超过90%，与成功取消HH一致。与这些发现一致，配对样品中丝氨酸84上GLI1的磷酸化也降低。这些结果表明Vismodegib在本研究中有效抑制了HH-GLI1通路。　　

　　EGFR及其活化的磷酸化形式的评估通常表明成功抑制，尽管厄洛替尼治疗的效果似乎不大，但在10名患者中的6名中产生了约25%的抑制。令人惊讶的是，其余配对样本中的三个显示没有变化、初始磷酸化EGFR低或表达增加。我们还评估了下游组分ERK、AKT及其磷酸化形式，但在样品之间观察到的影响很小甚至没有。　　

　　综合起来，这表明了几种可能性。首先，磷酸化EGFR的变化程度因样品而异，因此某些样品中的水平表明EGFR并非在所有PDAC样品中都被激活。因此，EGFR的不完全抑制可能是由于缺乏初始激活。此外，其他串扰机制可能绕过上游EGFR失活。EGFR能够通过Ras-Raf-MAPK、PI3K/AKT和本研究中未研究的其他途径诱导下游信号传导。已经在PDAC中鉴定出EGFR及其配体的增加，并且可能通过任何数量的这些下游效应器与不良预后相关。然而，有证据表明EGFR下游的通路可能被独立激活。例如，激活KRAS突变，在PDAC中发现的最常见的驱动突变，激活ERK，而AKT在60%的PDAC中被发现过度表达，偶尔继发于基因扩增。最后，PDAC中常见的结缔组织增生程度可能会限制肿瘤对厄洛替尼的暴露。虽然这些可能性可以解释我们的发现，但尚不清楚什么水平的EGFR抑制会导致通路激活的生物学相关降低，以及本研究中是否达到了这种抑制水平。　　

　　在这项研究中观察到了肿瘤微环境中的有趣发现。与PDAC相关的促纤维增生反应是深刻和详细描述的。有证据表明结缔组织增生可保护患者免受治疗。有趣的是，HH信号不仅在癌细胞中很重要，而且在调节基质区室方面也有重要作用。因此，针对基质细胞和肿瘤细胞的治疗方法使HH途径消除成为一个有吸引力的选择。在评估的所有预处理活组织检查中，确定了显着的促纤维增生反应。在几个配对样本中，我们观察到与基线相比，不仅促纤维增生反应显着降低，而且编码胶原蛋白的RNA水平也显着降低。这些发现支持我们的假设，即取消EGFR和HH将对肿瘤和基质区室产生有益影响。尽管如此，这项研究的一个技术限制是从整个活检标本衍生的RNA中评估基因表达，而不是基于显微解剖的方法来分离这些隔室。虽然这种限制和小样本量不允许我们对厄洛替尼和Vismodegib的影响做出任何明确的结论，但这些发现似乎很有希望。　　

　　总之，基于生物标志物分析，Vismodegib可有效抑制磷酸化、活化形式的GLI1。这似乎显着改变了PDAC的基质区室。促纤维增生反应似乎更支持完全形成的PDAC肿瘤，因此，靶向基质隔室可能是一种有用的治疗策略，并且可以通过Vismodegib有效实现。另一方面，如果根据生物标志物评估取消EGFR活性，厄洛替尼似乎是有效的。然而，考虑到下游效应器的持续激活，研究结果表明单独的EGFR和HH串扰的组合不足以完全消除肿瘤区室中的信号传导。因此，有必要更好地了解PDAC信号网络和基质动力学以进行更多的战术定位。详情请扫码咨询：