dacomitinib达克替尼在体外对poziotinib代谢有明显的抑制作用

　　本研究的目的是证明在大鼠中给予达克替尼后poziotinib的药代动力学发生了变化。结果表明，该方法可用于大鼠和大鼠肝微粒体样品中的poziotinib分析，符合欧洲药品管理局指南和美国FDA生物分析方法验证指南。口服后，poziotinib被血浆缓慢吸收，并在大鼠体内6h达到最大浓度。Poziotinib从血浆中迅速消除，消除t1/2为4.53±0.85小时。目前，缺乏poziotinib在大鼠中的药代动力学研究。尽管金等人。研究了狗口服0.3mg/kgpoziotinib后poziotinib的血浆浓度-时间曲线，poziotinib的Tmax和t1/2值分别为0.40–1.00h和3.40–5.40h。总之，poziotinib在犬和大鼠体内的药代动力学参数有显着差异。　　

　　药物之间的相互作用一般根据药代动力学特性确定，发生在吸收、分布、代谢或排泄阶段。药物间相互作用会产生不相关的、协同的、相加的和拮抗的结果，越来越多地被认为是重要的临床事件。大鼠经达克替尼预处理后，poziotinib的吸收程度显着增加，其性能由AUC（0-∞）决定，范围为12597.80±1994.45μg/L/h至22212.70±2217.34μg/升/小时。同时，Tmax达克替尼预处理后，poziotinib的价值延迟了近3小时。与对照大鼠相比，用达克替尼预处理的大鼠的代谢药代动力学参数(t1/2)显着增加。　　

　　这些数据表明，达克替尼对大鼠的药代动力学有显着影响。我们进行了体外实验以进一步评估达克替尼对poziotinib代谢物药代动力学的影响。Cheong等人。预测利伐沙班和抗心律失常药物在体内和体外的药物相互作用通过应用静态建模。在本研究中，我们使用相同的方法测量了poziotinib的两种主要代谢物的峰面积比，最终通过换算获得了M1和M2的IC50值。根据M1和M2的IC50值，可以表明达克替尼主要通过抑制HLM中CYP2D6代谢酶的代谢来抑制poziotinib的代谢，而其通过抑制RLM中的CYP3A4代谢。　　

　　IC50差异的原因之一解释HLM和RLM之间的值是人类和大鼠之间的物种差异。我们的结果还表明，达克替尼不仅可以完全抑制CYP2D6，还可以抑制CYP3A4。此外，Lineweaver-Burk图表明抑制是混合类型的，包括竞争性和非竞争性抑制（Ki≠αKi）。结果表明，dacomitinib在体外对poziotinib代谢有明显的抑制作用，与体内结果一致。详情请扫码咨询：