雷德帕斯(midostaurin)的额外作用

　　与癌细胞中 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白 ABCB1 的过度表达相关的多药耐药 (MDR) 的发生仍然是成功癌症化疗的重大障碍。因此，发现能够抑制药物外排功能或 ABCB1 表达并使耐多药癌细胞重新对抗癌药物敏感的调节剂具有重要的临床意义。遗憾的是，由于与药物相互作用和患者毒性相关的潜在不良事件，研究人员一直在努力开发一种临床上适用于提高化疗效果的 ABCB1 合成抑制剂。或者，通过批准药物的药物重新定位，我们发现 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 抑制剂雷德帕斯（Midostaurin）阻断了 ABCB1 的药物转运功能，并使过度表达 ABCB1 的多药耐药癌细胞对常规化疗药物重新敏感。

　　我们的研究结果得到了结果的进一步支持，该结果表明，雷德帕斯（Midostaurin）在 ABCB1 过表达的癌细胞中增强了药物诱导的细胞凋亡，并抑制了 ABCB1 的 ATPase 活性。考虑到米司他林是一种临床批准的抗癌药物，我们的研究结果揭示了米司他林的额外作用，并且耐多药肿瘤患者可能受益于米司他林与标准化疗的联合治疗，这应该进一步研究。我们的研究结果得到了结果的进一步支持，该结果表明，雷德帕斯（Midostaurin）在 ABCB1 过表达的癌细胞中增强了药物诱导的细胞凋亡，并抑制了 ABCB1 的 ATPase 活性。考虑到雷德帕斯（midostaurin）是一种临床批准的抗癌药物，我们的研究结果揭示了雷德帕斯（midostaurin）的额外作用，并且耐多药肿瘤患者可能受益于雷德帕斯（midostaurin）与标准化疗的联合治疗，这应该进一步研究。

　　我们的研究结果得到了结果的进一步支持，该结果表明，雷德帕斯（Midostaurin）在 ABCB1 过表达的癌细胞中增强了药物诱导的细胞凋亡，并抑制了 ABCB1 的 ATPase 活性。考虑到雷德帕斯（midostaurin）是临床批准的抗癌剂，我们的研究结果揭示了雷德帕斯（midostaurin）的额外作用，并且耐多药肿瘤患者可能受益于雷德帕斯（midostaurin）与标准化疗的联合治疗，这应该进一步研究。

　　在本研究中，我们研究了雷德帕斯（Midostaurin）对ABCB1 药物转运功能和ABCB1 过表达多药耐药癌细胞的化学敏感性的影响。Midostaurin (PKC412) 是一种口服生物可利用的多激酶抑制剂，最近已被 FDA 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于治疗新诊断为 fms 样酪氨酸激酶-3 (FLT3) 突变的 AML 和晚期系统性肥大细胞增多症 (SM)。雷德帕斯（Midostaurin）最初被发现是血管生成和蛋白激酶 C (PKC) 活性的抑制剂，在人类癌细胞系和鼠异种移植模型。直到最近，雷德帕斯（Midostaurin）才被发现对 FLT3 酪氨酸激酶具有强效活性 ，这是一种 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶的突变形式，可驱动晚期 SM。更重要的是，临床研究证明了雷德帕斯具有良好的安全性，以及雷德帕斯联合标准化疗治疗新诊断的 FLT3 突变 AML 患者的显着益处。我们的数据揭示了雷德帕斯（Midostaurin）的一些额外作用。这种药物选择性地抑制 ABCB1 的转运功能，增强药物诱导的细胞凋亡，更显着的是，在纳摩尔无毒浓度下逆转过度表达 ABCB1 的癌细胞中的 MDR。

　　总之，我们的研究表明，雷德帕斯（midostaurin）可能与其他化疗药物联合用于治疗与 ABCB1 过表达相关的耐药性癌症患者，这需要进一步研究。

　　在大约 30% 的 AML 患者中，导致 FLT3 组成性激活的突变与癌症进展和不良预后有关。雷德帕斯（midostaurin）对 FLT3 酪氨酸激酶和驱动晚期系统性肥大细胞增多症的 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶的突变形式非常有效。雷德帕斯（midostaurin）在体外直接抑制 FLT3 激酶活性，IC50值约为 500 nM，并且发现在 100 nM 时对小鼠造血 Ba/F3 细胞无毒。临床研究表明，实体瘤患者的稳态米妥林血浆浓度达到 0.2-0.7 μmol/L，是 IC 的 20-70 倍50个在细胞系的研究值，而100-200毫克可以安全地施用一个每日剂量的组合与其它化疗剂。

　　在本研究中，我们发现midostaurin 在临床相关的纳摩尔浓度下使过表达ABCB1 的细胞对ABCB1 的多种底物药物重新敏感。尽管其他机制也是可能的，但我们的结果表明，雷德帕斯（midostaurin）增强药物诱导的细胞凋亡并恢复过表达 ABCB1 的癌细胞的化学敏感性，最有可能是通过直接抑制 ABCB1 的药物转运功能，而不是通过改变这种转运蛋白的蛋白质表达在癌细胞中。在 和 ABCB1 的药物结合口袋中雷德帕斯（midostaurin）的相互作用得到了计算机模拟结果的支持雷德帕斯（midostaurin）对 ABCB1 ATPase 活性的对接分析和浓度依赖性抑制。已知抑制 ABCB1 ATPase 活性与 ABCB1 的底物结合位点存在高亲和力底物或抑制剂有关，很可能midostaurin 与 ABCB1 的底物结合位点结合并抑制结合底物药物在同一部位，从而减弱这些药物的转运。

　　总的来说，这些结果表明，雷德帕斯（midostaurin）是一种耐受性良好的药物，可以安全地以达到足够血浆水平的剂量给予患者，以抑制癌症增殖并在药理学相关浓度下逆转 ABCB1 介导的 MDR。

　　总之，我们的研究表明，除了抑制 FLT3 外，雷德帕斯（midostaurin）还是一种有效的 ABCB1 选择性调节剂，可以使 MDR 癌细胞重新对无毒浓度的化疗药物敏感。尽管在联合治疗中可能会出现不利的临床反应，并且令人鼓舞的实验结果并不总是转化为临床结果，但我们的结果表明，同时使用雷德帕斯（midostaurin）可能会提高抗癌药物的治疗效果。多药耐药肿瘤，因此应在临床实践中进一步评估。微信扫描下方二维码了解更多：