尽管体外药物测定表明，除了PDC-KITD816V外，帕纳替尼并不是所有PDC中最有效的抑制剂，但与其他测试的KIT抑制剂相比，帕纳替尼对携带KITD816V的PDX模型诱导的生长抑制功效最大。帕纳替尼是用于T315I阳性CML且Ph+ALL患者FDA批准的激酶抑制剂，已知抑制KIT，FGFR激酶活性，和RET。先前的研究已经证明了帕纳替尼在具有KITV560D或KITK642E突变的Ba-F3细胞中的生长抑制功效。另外两项研究表明，ponatinib在携带KITD816V突变的肿瘤性肥大细胞系中发挥生长抑制作用并诱导细胞凋亡。然而，没有研究报告在黑色素瘤中使用帕纳替尼。因此，我们的研究证明了一个意想不到的机会，可以重新利用ponatinib作为治疗携带KIT突变体的黑色素瘤的有效抑制剂。
癌症驱动基因KIT的突变强烈影响患者对靶向治疗的个体反应。在这方面的工作中，我们的研究进一步使我们对伊马替尼与携带KIT突变的黑色素瘤相互作用的了解复杂化：我们发现具有KITV560D或KITK642E突变的PDX模型对伊马替尼治疗没有反应与之前报道的不一致的发现，即与这些突变黑色素瘤是与伊马替尼的治疗敏感。因此，先前的结论是黑色素瘤与KITV560D或KITK642E突变应该被认为是伊马替尼敏感的，需要在未来的工作中进行检查。
随着越来越多的证据表明伊马替尼治疗黑色素瘤的临床益处的KIT突变相关限制，已经有多项研究检查了其他激酶抑制剂药物的使用。例如，达沙替尼已显示出针对具有KITL576P或KITD820Y突变的细胞的有效临床前活性。然而，达沙替尼在局部晚期或IV期粘膜或肢端黑色素瘤患者中的II期临床试验显示，KIT突变或扩增患者的反应率较低。与我们在本研究中的发现显着不同的结果，该研究表明达沙替尼治疗对所有三个KIT突变PDX模型。尼罗替尼可以在伊马替尼治疗后疾病进展的患有黑色素瘤的KIT改变的患者中实现疾病控制。对于我们在本研究中测试的其他替代激酶抑制剂，发现报告的黑色素瘤对舒尼替尼的反应与KIT突变无关，并且与对伊马替尼的反应相比没有观察到延长的反应。索拉非尼几乎没有与KIT突变相关的信息，但据报道，一名携带KIT突变的黑色素瘤患者反应良好。此外，尚无评估阿西替尼治疗KIT的研究-突变的肿瘤。其他一些靶向策略也在KIT驱动的黑色素瘤中进行研究。例如，据报道，SEL201是一种MNK1/2抑制剂，可抑制KITL576P和KITD820Y突变黑色素瘤中的克隆形成、细胞迁移和体内肿瘤转移；在KIT突变的胃肠道间质瘤(GIST)和黑色素瘤中，KIT的翻译受LMTK3的调节，而使用siRNA沉默LMTK3可以降低KIT突变癌细胞的活力。
MD模拟在蛋白激酶药物发现领域的应用越来越多；这些模拟能够在原子水平上对生物和化学事件进行机械研究。多项MD研究都集中在KIT突变上。此外，静电相互作用在伊马替尼与KIT的结合亲和力中起重要作用，减少的静电相互作用可能是伊马替尼对KITD816V抗性的原因，这与我们的模拟结果一致，即伊马替尼具有相对较低的结合亲和力用于套件D816V比波纳替尼。一致地，我们对PDC的实验表明，ponatinib治疗降低了KIT及其下游信号靶标的磷酸化，并且RNA-seq分析表明，ponatinib显着下调了ECM受体相互作用通路，该通路在转移、增殖和凋亡中起作用。因此，这些数据表明，与伊马替尼相比，ECM-受体相互作用途径的下调是介导帕纳替尼在抑制肿瘤生长中的强大功效的潜在机制。展望未来，对帕纳替尼的分子机制的进一步研究，与关于哪些黑色素瘤患者群体可以从帕纳替尼治疗中受益的临床研究相结合，将有助于进一步确定我们观察到的帕纳替尼药物特别强疗效的科学基础和医学影响，治疗具有KIT突变的黑色素瘤。详情请扫码咨询：
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