来那替尼/奈拉替尼对肿瘤细胞的杀伤作用

　　表达突变 RAS 的癌症与化疗反应较弱和患者总生存期较短有关。我们已经证明 ERBB1/2/4 的不可逆抑制剂来那替尼（奈拉替尼）抑制 ERBB1/2/4 并导致其内化和自溶酶体降解。带有 RTK 的同行旅行者膜蛋白，包括突变的 K-/N-RAS，也被降解。我们发现 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 以时间依赖性方式增加自噬体和自噬体水平，不会降低 mTOR 活性，并与替西罗莫司相互作用以杀死。

　　来那替尼和 palbociclib 以大于累加的方式相互作用，以时间依赖性方式增加自噬体和自噬溶酶体水平，并导致肿瘤细胞杀伤。杀死需要 ATM 和 AMPKα、Beclin1 和 ATG5 的表达，BAX 和 BAK 以及 AIF，但不是半胱天冬酶。在某些细胞中，BCL-XL 的过度表达具有保护作用，而在其他细胞中则无效。[来那替尼 + palbociclib] 的致死率被 PDE5 抑制剂西地那非适度增强，并被 HDAC 抑制剂丙戊酸钠强烈增强。这与 K-RAS 降解以及自噬体和自体溶酶体水平的增加大于累加性增加有关。

　　三药组合杀死需要 ATM 和 AMPKα，并且在更大程度上需要 Beclin1 和 ATG5。在体内，[丙戊酸盐 + palbociclib] 和 [来那替尼+ 丙戊酸盐 + palbociclib] 相互作用以抑制表达突变 N-RAS 的卡铂/紫杉醇抗性 PDX 卵巢肿瘤的生长。我们的数据支持未来对这些药物进行三药试验。在某些细胞中，BCL-XL 的过度表达具有保护作用，而在其他细胞中则无效。[neratinib + palbociclib] 的致死率被 PDE5 抑制剂西地那非适度增强，并被 HDAC 抑制剂丙戊酸钠强烈增强。这与 K-RAS 降解以及自噬体和自体溶酶体水平的增加大于累加性增加有关。

　　FDA 批准了两种治疗乳腺癌的新药，palbociclib（IBRANCE®）和来那替尼（NERLYNX®）。Palbociclib 被开发为 CDK4/6 抑制剂，来那替尼被开发为 ERBB1/2/4 抑制剂。Palbociclib 被批准与芳香酶或抗雌激素疗法联合用于治疗 ER+ ERBB2- 患者。在 ERBB2+ 乳腺癌中，来那替尼与抗 ERBB2 抗体赫赛汀一起用作辅助治疗。

　　我们最近对来那替尼（奈拉替尼）单独或与 HDAC 抑制剂联合使用的研究表明，该药物具有独特的生化作用。来那替尼最初是作为 ERBB2 的不可逆抑制剂开发的，然后被证明可以抑制 ERBB1 和 ERBB4。我们发现来那替尼既是激酶抑制剂，又具有引起 ERBB1/2/3/4 受体内化以及随后的蛋白水解降解的能力。作为阴性对照，我们还检查了 c-MET 的表达，并惊奇地发现该受体也被来那替尼下调，即使来那替尼不与该受体发生化学结合。ERBB1 和 c-MET 的下调可以通过以下事实进行分子区分，即降解时 ERBB1 也需要泛素化步骤，而 c-MET 不需要。已经提出生长因子受体和其他信号转导蛋白存在于肿瘤细胞表面的四元复合物中，基于这一概念，我们确定来那替尼，特别是来那替尼与 HDAC 抑制剂联合，这些数据表明，来那替尼与 HDAC 抑制剂联合使用，可能是探索表达 ERBB1/2/4 和突变 RAS 蛋白的肿瘤的治疗选择。

　　目前的研究是为了确定药物来那替尼（奈拉替尼）和帕博西尼（两者都诱导自噬体形成）是否相互作用杀死肿瘤细胞。我们的数据表明，这些药物以更大的方式相互作用以杀死不同类型的不同肿瘤细胞。基于我们的积极数据，以及我们之前在 PDE5 抑制剂和 HDAC 抑制剂方面的经验，两者都促进了更高水平的毒性自噬体水平，然后我们确定具有成本效益的 HDAC 抑制剂丙戊酸钠导致 [来那替尼+ palbociclib] 杀灭作用的增强比PDE5抑制剂西地那非。在体内，来那替尼（奈拉替尼）、palbociclib 和丙戊酸钠相互作用以显着抑制肿瘤生长。微信扫描下方二维码了解更多：