米哚妥林(Midostaurin)与利妥昔单抗联用后的抗肿瘤活性

　　强化短期化疗方案大大延长了伯基特淋巴瘤 (BL) 患者的总生存期，并通过添加利妥昔单抗进一步改善了这一点。然而，利妥昔单抗耐药性的不可避免的发展和化疗的毒性仍然是障碍。我们首先制备了两种对利妥昔单抗介导的 CDC 具有抗性的 BL 细胞系。使用磷酸化抗体微阵列，我们发现 PI3K/AKT 通路包含最多的磷酸化蛋白质/命中，而可能受 PKC 调节的凋亡通路在抗性细胞中显示出最大的倍数富集。PI3K/AKT 抑制剂 IPI-145 未能逆转耐药性。相比之下，泛 PKC 抑制剂米哚妥林（Midostaurin）单独或与利妥昔单抗联合在原始细胞和耐药细胞中均表现出有效的抗肿瘤活性。尤其，米哚妥林（Midostaurin）通过降低 PKC 的磷酸化以及下游 Bad、Bcl-2 和 NF-κB 的磷酸化来促进细胞凋亡。

　　因此，米哚妥林（Midostaurin）通过补充促凋亡作用提高了利妥昔单抗的活性。在体内，与单独使用利妥昔单抗相比，单独使用米哚妥林可有效延长携带抗性 BL 细胞的小鼠的存活率。与利妥昔单抗相比，在利妥昔单抗中加入米哚妥林可显着提高生存率，但与米多林单药治疗相比没有。我们的研究结果呼吁进一步评估单独或与利妥昔单抗联合使用米哚妥林治疗耐药性 BL。与单独使用利妥昔单抗相比，单独使用midostaurin 可有效延长携带抗性BL 细胞的小鼠的存活率。与利妥昔单抗相比，在利妥昔单抗中加入米哚妥林可显着提高生存率，但与米哚妥林单药治疗相比没有。我们的研究结果呼吁进一步评估单独或与利妥昔单抗联合使用米哚妥林治疗耐药性 BL。与单独使用利妥昔单抗相比，单独使用midostaurin 可有效延长携带抗性BL 细胞的小鼠的存活率。与利妥昔单抗相比，在利妥昔单抗中加入米哚妥林可显着提高生存率，但与米哚妥林单药治疗相比没有。我们的研究结果呼吁进一步评估单独或与利妥昔单抗联合使用米哚妥林治疗耐药性 BL。

　　在本研究中，我们发现 PKC 在利妥昔单抗抗性 BL 细胞中高度上调和激活。单独或与利妥昔单抗联合使用泛 PKC 抑制剂米哚妥林（Midostaurin）可有效引发细胞凋亡并显着改善 OS，尤其是在耐药 BL 细胞中。尽管 PKC 在癌症发展中的功能仍然存在争议，但 PKC 抑制剂在临床试验中被广泛测试用于治疗多种类型的癌症。2017 年 4 月，midostaurin 被批准用于治疗 FLT3 突变和晚期 SM 的 AML。目前，BL治疗没有临床试验在clinicaltrials.gov注册，虽然已经有报道PKC活性的BL细胞的重要性少数研究。因此，我们的研究结果表明，必须单独或与利妥昔单抗联合使用米哚妥林进行临床试验，优选用于复发/难治性 BL 患者，也可能用于其他具有高度活化 PKC 的复发/难治性 NHL 患者。

　　米哚妥林（Midostaurin）由星形孢菌素修饰以提高对 PKC 的选择性，然后进一步发现它与 midostaurin 代谢物一起抑制其他激酶，如 FLT3、PDGFR、KIT 和 VEGFR2。在 I 期临床试验中，米多妥林作为慢性口服疗法被发现是安全且可耐受的并根据其有效性获得 FDA（食品和药物管理局）的批准。考虑到 PKC 在抗性 BL 细胞中高度磷酸化，我们测试了米司他林在原始和抗性 BL 细胞中增强利妥昔单抗抗肿瘤活性的体外和体内作用。我们发现，米哚妥林（Midostaurin）通过促进细胞凋亡，可能是通过改变下游信号分子（包括 Bad、Bcl-2 和 NF-κB）的磷酸化，强烈增强了利妥昔单抗的细胞毒性，尤其是在抗性 BL 细胞中。我们的研究结果支持在复发/难治性 BL 患者中单独或联合利妥昔单抗以及联合或不联合短期强化化疗的临床试验中的进一步评估。微信扫描下方二维码了解更多：