来那替尼(neratinib)加氟维司群的延长辅助治疗

　　III 期 ExteNET 试验显示，在接受基于曲妥珠单抗的辅助治疗后，接受来那替尼（neratinib）治疗的 HER2+ 乳腺癌患者与安慰剂相比，可提高无侵袭性疾病生存率。在 ER+/HER2+ 肿瘤患者中，来那替尼的益处似乎更大。因此，我们试图发现可以解释来那替尼延长辅助治疗获益的机制。

　　实验设计：

　　已确定 ER+/HER2+ MDA-MB-361 肿瘤的小鼠用紫杉醇加曲妥珠单抗 ± 帕妥珠单抗治疗 4 周，然后随机接受氟维司群 ± 来那替尼治疗。通过对 196 个 ER 靶标进行基因表达分析、ER 转录报告基因检测和细胞周期分析来评估来那替尼的益处。

　　结果：

　　接受氟维司群/来那替尼（neratinib）“延长辅助”治疗的小鼠保持完全反应，而接受氟维司群治疗的小鼠迅速复发。在三种 ER+/HER2+ 细胞系（MDA-MB-361、BT-474、UACC-893）中，但在 ER+/HER2-MCF7 细胞中没有，来那替尼治疗诱导 ER 报告基因转录活性，而氟维司群治疗导致 HER2 和 EGFR 增加磷酸化，表明 ER 和 ERBB RTK 通路之间存在补偿性相互串扰。ER 转录报告基因检测、基因表达和免疫印迹分析表明，用来那替尼/氟维司群（而非氟维司群）处理可有效抑制生长并下调 ER 报告基因活性、P-AKT、P-ERK 和细胞周期蛋白 D1 水平。最后，类似于来那替尼，

　　结论：

　　这些数据表明，ER 阻断导致 ERBB RTK 的重新激活，因此延长 ERBB 阻断对于在 ER+/HER2+ 乳腺癌患者中实现持久的临床结果是必要的。

　　HER2 基因扩增和/或过度表达发生在约 20% 的可手术乳腺癌患者中，并且曾经是早期疾病复发和死亡率的强预测因子。随着HER2的出现有针对性的治疗，患者的HER2过表达（HER2 +）乳腺癌结果已经大大提高了。早期可手术的 HER2+ 乳腺癌的当前护理标准包括一年的基于曲妥珠单抗的辅助治疗。然而，一小部分患者会因转移性疾病复发。HERA 试验测试了 24 个月的辅助曲妥珠单抗。这项研究的结果表明，与 1 年的曲妥珠单抗相比，2 年的辅助曲妥珠单抗具有不利的收益风险比。相反，III 期 ExteNET 试验报告说，在使用基于曲妥珠单抗的辅助治疗后，与安慰剂相比，使用来那替尼（一种不可逆的泛 ERBB 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)）进行 12 个月的延长辅助治疗可显着改善侵袭性无病生存期治疗。有趣的是，与 HR 阴性乳腺癌患者相比，激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌患者的获益更大。值得注意的是，在延长的来那替尼辅助治疗期间，HR+ 癌症患者仍在接受抗雌激素治疗。在此基础上，来那替尼最近被 FDA 批准用于完成辅助曲妥珠单抗治疗后的 HER2+ 乳腺癌患者。对参加 GeparQuinto 试验的患者的长期结果分析显示，在接受长期抗 HER2 新辅助拉帕替尼和辅助曲妥珠单抗治疗的 HR+ 肿瘤患者中，生存获益相似。

　　总之，我们在本文中表明，在用 tz/pac 或 pertuzumab/tz/pac 治疗后，氟维司群/来那替尼（neratinib）而非氟维司群单药治疗保持了 ER+/HER+ 肿瘤的完全缓解，这让人想起 III 期 ExteNET 试验中的结果。我们发现 ER+/HER2+ 肿瘤通过 ERBB 通路过度激活迅速逃避 ER 阻断，相反，用来那替尼抑制 ERBB 酪氨酸激酶活性会激发 ER 活性。最后，用来那替尼/氟维司群而不是单独用氟维司群治疗降低了细胞周期蛋白 D1 mRNA 和蛋白质水平，并诱导细胞周期停滞，这表明需要同时靶向 ER 和 HER2 轴来克服 ER 和扩增的 HER2 之间的补偿性串扰。微信扫描下方二维码了解更多：