上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。需要优化目前可用的治疗策略，并迫切需要开发针对化疗耐药疾病的新型治疗药物。我们研究的目的是评估来那替尼（neratinib）治疗 HER2 扩增的卵巢癌的临床前疗效。来那替尼治疗 HER2 扩增的卵巢癌的疗效在体外利用六种具有差异 HER2/neu 表达的原发肿瘤细胞系进行了研究。流式细胞术用于评估 IC50、细胞信号变化和细胞周期分布。在 HER2 扩增的上皮卵巢癌异种移植物中评估了来那替尼的体内功效。六个 (50%) 卵巢癌细胞系中的三个被 HER2/neu 扩增。与非 HER2/neu 扩增的肿瘤细胞系相比，来那替尼在治疗 HER2/neu 扩增的细胞系方面表现出显着更高的功效（平均值 ± SEM IC50:0.010 μM ± 0.0003 vs. 0.076 μM ± 0.005p< 0.0001）。来那替尼治疗显着降低了转录因子 S6 的磷酸化，导致细胞周期停滞在 G0/G1 期。来那替尼延长了携带 HER2 扩增的上皮性卵巢癌异种移植物的小鼠的生存期（p= 0.003）。来那替尼在体外抑制 HER2 扩增的上皮性卵巢癌的增殖、信号传导、细胞周期进程和肿瘤生长。在体内 HER2/neu 扩增的卵巢癌中，来那替尼抑制异种移植物生长并提高总体存活率。临床试验是有必要的。
上皮性卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌 (EOPFC) 是最致命的妇科恶性肿瘤。根据美国国家癌症研究所 [监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据]，2016 年将有 22,280 名 EOPFC 被诊断出来，14,240 名将死于该疾病。EOPFC 仍然是一个严峻的挑战，在所有妇科癌症中病死率最高。EOPFC 主要治疗的核心要素，包括减瘤手术和铂类化疗，在过去 25 年中基本保持不变。尽管手术和药物治疗取得了进步，但转移性/复发性卵巢癌仍然是一种无法治愈的疾病。因此，探索可能提高卵巢癌患者生存率的潜在分子靶点至关重要。因此，已经确定了潜在的治疗靶点，并正在各种临床试验中对其进行测试。在此类靶向治疗中，酪氨酸激酶抑制剂受到了特别关注。
鉴于晚期卵巢癌患者的预后不佳，酪氨酸激酶在启动/进展癌变中的重要性以及在多种人类癌症中靶向它们的收益，我们评估了来那替尼 (HKI-272)（一种不可逆的泛 c-erb 抑制剂）对具有 HER2 差异表达的多种原发性卵巢癌细胞系的活性。我们首次证明，在体外用来那替尼处理的 HER2/neu 扩增的 EOPFC 细胞系显示转录因子 S6 磷酸化显着降低。此外，我们观察到细胞周期在 G0/G1 期显着停滞，这是由细胞信号传导的变化和肿瘤驱动通路 HER2/neu 的抑制引起的。类似地，驱动途径的抑制可以提高携带侵袭性卵巢癌的异种移植物的体内存活率。
来那替尼（neratinib）是一种口服、不可逆的 HER1、HER2 和 HER4 酪氨酸激酶抑制剂，已证明对曲妥珠单抗耐药和未接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者有效，不仅与各种化疗药物联合使用，但也作为单一代理。在曲妥珠单抗耐药的情况下，来那替尼保持其疗效的可能原因是其对 HER2 下游磷酸化和信号传导的有效抑制。与此观点一致，据报道，来那替尼在先前接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的患者中分别达到 32% 和 44% 的客观缓解率和临床获益。来那替尼已作为乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗的一部分进行了测试。即，I-SPY 2 试验报告说，将来那替尼添加到 HER2 阳性乳腺癌患者的标准新辅助化疗中时，pCR 率为 30%。鉴于这些强劲的结果，来那替尼从适应性 I-SPY 2 试验中“毕业”，并有资格在 III 期试验中进行测试，这可能会导致其加速获得 FDA 的批准。
我们小组之前曾报道过来那替尼（neratinib）治疗子宫浆液性癌和癌肉瘤的 HER2/neu 扩增的临床前活性，这表明来那替尼是一种潜在有效的新型药物，用于治疗 HER2/neu 过度表达化疗耐药的妇科恶性肿瘤。本文报告了来那替尼在治疗原发性卵巢癌细胞系 HER2/neu 扩增方面的疗效的第一个临床前数据。尽管来那替尼是一种 panHER 抑制剂，但我们表明，与未扩增的卵巢癌细胞系相比，它在 HER2 扩增中具有选择性活性，这与先前发表的妇科和非妇科恶性肿瘤的临床前研究一致。除了它的效力，来那替尼已被报道常见的副作用为3级腹。
总之，目前的研究表明，来那替尼（neratinib）通过利用原发性卵巢癌细胞系首次在治疗 HER2/neu 扩增的化学抗性 EOC 中具有显着的临床前疗效。这些来自我们实验的数据，结合上述临床数据，表明来那替尼可能是一种安全且潜在有效的治疗方法，用于对过度表达 HER2/neu 的化疗耐药的卵巢癌患者。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）