多吉美索拉非尼对人肝细胞癌的抗肿瘤作用

　　多激酶抑制剂多吉美索拉非尼代表了晚期肝细胞癌 (HCC) 治疗的重大突破。在乳腺癌中扩增 1 (AIB1) 在人类 HCC 组织中经常过度表达并促进 HCC 进展。在本研究中，我们研究了索拉非尼对 AIB1 表达的影响以及 AIB1 在索拉非尼抗肿瘤作用中的作用。我们发现索拉非尼通过同时阻断 eIF4E 和 mTOR/p70S6K/RP-S6 信号传导抑制 AIB1 mRNA 翻译来下调 AIB1 蛋白表达。AIB1 的敲低显着促进了索拉非尼诱导的细胞死亡，而 AIB1 的过度表达显着减少了索拉非尼诱导的细胞死亡。AIB1 的下调至少部分是通过上调 HCC 细胞中活性氧的水平导致索拉非尼诱导的细胞死亡。此外，对索拉非尼诱导的 AIB1 蛋白下调的抗性有助于 HCC 细胞对索拉非尼诱导的细胞死亡产生获得性抗性。总的来说，我们的研究表明 AIB1 是索拉非尼的分子靶点，而 AIB1 的下调有助于索拉非尼的抗肿瘤作用。

　　肝细胞癌 (HCC) 是最具挑战性的恶性肿瘤之一。HCC 目前是全球第五大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第二大原因。开发有效的分子靶向药物来对抗 HCC 势在必行。

　　多吉美索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，也是美国食品和药物管理局批准的第一种用于晚期 HCC 患者的分子靶向药物。尽管索拉非尼代表了晚期 HCC 治疗的重大突破，但与安慰剂治疗相比，索拉非尼治疗仅使晚期 HCC 患者的总生存期延长了 2-3 个月，并且由于耐药或其他原因，索拉非尼治疗的反应率较低。因此，阐明索拉非尼抗肿瘤作用的下游调节因子应该有利于HCC联合治疗和个体化治疗的合理设计。

　　多吉美索拉非尼主要目标和抑制生长因子受体VEGFR和PDGFR以及丝氨酸-苏氨酸激酶的Raf抑制肿瘤增殖和血管生成。除了抑制肿瘤增殖和血管生成外，索拉非尼还可诱导肿瘤细胞死亡，对多种癌症发挥抗肿瘤作用。例如，索拉非尼可以在黑色素瘤细胞中诱导不依赖于半胱天冬酶的细胞凋亡。索拉非尼通过 GSK-3β 和 NF-κB 通路激活 PUMA，促进结直肠癌细胞凋亡。索拉非尼通过下调 Mcl-1 诱导人白血病细胞凋亡。始终如一地，索拉非尼可以通过几种分子机制引起肝癌细胞的细胞凋亡，包括PUMA和BAD，GADD45β诱导的活化以及C-IAP的下调。

　　在乳腺癌中扩增 1（AIB1、SRC-3、RAC3、TRAM-1、ACTR 和 P/CIP）是 p160 共激活因子家族的成员。AIB1不仅与核激素受体相互作用，还与其他转录因子相互作用以调节其靶基因的表达。我们以前发现 AIB1 蛋白在人类 HCC 组织中经常过度表达，并通过增强细胞增殖和侵袭性来促进 HCC 进展。同时，我们还发现AIB1可以抑制人胆管癌细胞凋亡并增强其耐药性。鉴于 AIB1 在 HCC 进展和化学耐药性中起重要作用，我们调查 AIB1 是否是索拉非尼抗肿瘤作用的下游靶标。在本研究中，我们表明 AIB1 是索拉非尼的下游靶标，而 AIB1 下调有助于索拉非尼的抗肿瘤作用。

　　我们的研究首次报告说，多吉美索拉非尼可以通过抑制 HCC 细胞中 AIB1 mRNA 的翻译来显着下调 AIB1 蛋白的表达。eIF4E 是一种限速因子，负责将细胞 mRNA 递送到 eIF4F 复合物以促进核糖体加载和 mRNA 翻译。eIF4E 的磷酸化可以促进其帽亲和力，从而增强翻译 。mTOR 信号通路在蛋白质合成中也起着重要作用，它可以激活 4E-BP1/eIF4E 和 p70S6K/RP-S6 信号以促进蛋白质翻译。在我们的研究中，mTOR 抑制剂雷帕霉素或 eIF4E 特异性 siRNA 单独不抑制 AIB1 蛋白表达，但 eIF4E 特异性 siRNA 加雷帕霉素处理可以抑制 AIB1 蛋白表达。这些结果表明，索拉非尼同时下调 eIF4E 和 mTOR/p70S6K/RP-S6/4E-BP1 信号传导是抑制 AIB1 翻译所必需的。

　　总之，我们的研究表明 AIB1 是多吉美索拉非尼的靶点，而 AIB1 的下调有助于索拉非尼对 HCC 的抗肿瘤作用。我们的研究结果有助于了解索拉非尼的抗肿瘤机制，有利于合理设计单独使用索拉非尼或索拉非尼与其他抗肿瘤试剂联合治疗肝癌的个体化治疗或联合治疗。微信扫描下方二维码了解更多：