索拉非尼/索拉菲尼诱导细胞死亡和抑制肿瘤生长的能力

　　肝细胞癌 (HCC) 是第六大常见癌症，但却是癌症死亡的第二大原因，部分原因在于其异质性和耐药性。索拉非尼是一种已证实对晚期 HCC 有效的药物，但其总体临床疗效仍然不大。因此，一个主要的挑战是如何提高其治疗效果。独特的脯氨酰异构酶 Pin1 可调节多种癌症驱动途径。值得注意的是，Pin1 在大约 70% 的 HBV 阳性 HCC 患者中过度表达，并有助于 HCC 肿瘤发生。然而，Pin1 在索拉非尼（索拉菲尼）抗 HCC 疗效中的作用尚不清楚。在这里，我们发现索拉非尼下调 Pin1 mRNA 和蛋白质表达，可能是通过 Rb/E2F 途径抑制 Pin1 转录。重要的，Pin1 敲低有力地增强了索拉非尼在 HCC 中诱导细胞死亡的能力，Pin1 敲低导致 Fbxw7 稳定和 Mcl-1 不稳定的发现进一步支持了这一点。此外，所有——反式维甲酸 (ATRA) 是一种已知的抗癌药物，可抑制并最终诱导癌细胞中活性 Pin1 的降解，也至少部分通过半胱天冬酶依赖性方式有效地使 HCC 细胞对索拉非尼诱导的细胞死亡敏感。此外，ATRA 还协同增强了索拉非尼降低 Pin1 和抑制小鼠异种移植模型中 HCC 肿瘤生长的能力。总的来说，这些结果不仅表明 Pin1 下调是索拉非尼抗肿瘤作用背后的关键事件，而且还揭示了 Pin1 抑制剂提供了一种新方法来增强索拉非尼对 HCC 的治疗效果。

　　肝癌是全球第六大常见癌症，2012 年诊断出 782000 例新病例。与大多数癌症的稳定或下降趋势相反，美国肝癌的发病率从 2003 年到 2012 年呈上升趋势。更重要的是，肝癌已经上升到世界癌症相关死亡的第二大原因。这部分是由于缺乏有效的靶向治疗来控制这种癌症的高度肿瘤间和肿瘤内异质性和病因的复杂性，多个癌症驱动途径经常同时被激活。

　　索拉非尼（索拉菲尼）是在先进的肝细胞癌（HCC）的治疗获得美国食品和药物管理局的唯一药物治疗与被证明有效。索拉非尼最初设计用于靶向蛋白激酶的 Raf 家族，该家族控制包括 HCC 在内的多种癌症的细胞增殖和肿瘤发展。药理学分析研究确定了几种受体酪氨酸激酶为其靶点，例如 VEGFR1/2/3/、PDGFR、c-Kit 和 RET，将索拉非尼作为多激酶抑制剂。然而，晚期 HCC 患者仅从索拉非尼治疗中获益不超过 3 个月的生存优势。

　　索拉非尼（索拉菲尼）是用于治疗晚期HCC的一线药物治疗，但其效果仍是有限的。因此，确定关键因素并开发联合药物以提高索拉非尼在 HCC 中的疗效是有吸引力的策略之一。在这里，我们展示了索拉非尼通过抑制 Pin1 的生物合成来下调 Pin1 蛋白。Pin1 的基因敲低使 HCC 细胞对索拉非尼诱导的细胞死亡敏感。此外，Pin1 化学抑制剂 ATRA 不仅增强了索拉非尼在体外诱导多种人 HCC 细胞死亡的能力。，而且还协同增强索拉非尼抑制小鼠人类肝癌肿瘤的生长。这些结果首次证明 Pin1 下调是索拉非尼抗肿瘤作用背后的关键事件之一，更重要的是，揭示了 Pin1 抑制剂提供了一种新方法来提高索拉非尼对 HCC 的治疗效果。

　　索拉非尼最初设计用于靶向 Raf 家族，Raf 家族是一种 Ser/Thr 激酶和细胞增殖的关键调节剂。最近，越来越多的证据表明索拉非尼对细胞信号传导具有深远的影响。例如，索拉非尼分别通过激活 Rb 和抑制 mTORC1 来关闭转录和翻译机制。在这项研究中，我们首次证明索拉非尼可以至少部分通过抑制 E2F/Rb 通路抑制其 mRNA 转录来下调 Pin1 表达。鉴于 Pin1 通过激活 40 多种致癌基因/促生长蛋白和灭活 20 多种肿瘤抑制因子来促进癌症发展，索拉非尼诱导 Pin1 下调可能部分解释了其在 HCC 中的多重靶向作用。

　　总之，我们的结果已确定 Pin1 下调是索拉非尼（索拉菲尼）抗肿瘤作用背后的关键事件，也为进一步开发 Pin1 抑制剂作为增强索拉非尼对 HCC 治疗效果的新方法提供了强有力的理论基础。最致命的癌症之一。微信扫描下方二维码了解更多：