索拉非尼(Sorafenib)与传统保肝制剂的药物相互作用

　　索拉非尼（Sorafenib）已被用作晚期肝细胞癌 (HCC) 的标准疗法。在亚洲，HCC 患者可能会接受索拉非尼和中草药的联合治疗，以提高效率并减少索拉非尼的副作用。然而，关于草药-药物相互作用的信息有限。我们假设中草药可能对索拉非尼治疗组发挥保肝作用。本研究的目的是研究索拉非尼的药物相互作用的药代动力学机制，包括与保肝制剂、龙胆泻肝汤制剂 (LDXGT) 和两种细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂、葡萄柚汁的相互作用和酮康唑。肝酶水平和肝切片的组织病理学用于评估索拉非尼诱导的肝毒性和 LDXGT 制剂对接受索拉非尼和草药联合治疗的受试者的潜在保肝作用。在本研究中，开发了一种经过验证的 HPLC-光电二极管阵列分析系统，用于索拉非尼在大鼠中的药代动力学研究。根据药代动力学数据，与单独口服索拉非尼相比，用 LDXGT 制剂预处理与索拉非尼没有显着相互作用。此外，葡萄柚汁和酮康唑对索拉非尼的代谢没有显着影响。此外，用可变剂量、单剂量或重复剂量的 LDXGT 制剂进行预处理不会抑制或加剧索拉非尼诱导的肝毒性和组织病理学改变。根据这些结果，LDXGT 制剂是安全的，但对索拉非尼引起的肝毒性没有有益作用。应进行详细的临床试验，以进一步评估 LDXGT 制剂与索拉非尼组合在人体中的疗效或不良反应。

　　肝细胞癌 (HCC) 是癌症相关死亡的第三大常见原因，其全球年发病率正在上升。乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染被认为是发生 HCC 的主要危险因素。HCC 治疗后的预后和结果通常与就诊时的肿瘤分期有关。迄今为止，HCC 的最佳治疗方法仍然是手术肝切除术。其他治疗，如经皮消融和肝移植，为早期和中期 HCC 患者提供完全缓解的高概率。诊断工具和手术技术的最新进展已大大提高了发病率和死亡率。然而，只有不到 30% 的 HCC 患者可以接受治愈性治疗，并且由于残肝复发率高，切除后的总体五年生存率一直低至 35-50%。在大多数不符合治愈性治疗标准的 HCC 患者中，治愈性治疗后的复发或肝外扩散应接受另一种姑息性治疗，如经动脉化疗栓塞 (TACE)、放化疗或替代疗法。

　　索拉非尼（Sorafenib）是唯一获得 FDA 批准的多激酶抑制剂，已被用作晚期 HCC 的标准药物治疗。它通过阻断血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 信号传导来抑制肿瘤血管生成。索拉非尼还通过抑制受体酪氨酸激酶 KIT 和 FLT-3 以及 RAF/MEK/ERK 通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶对 HCC 细胞发挥抗增殖作用。其疗效已在两项治疗晚期 HCC 患者的大规模随机对照研究中得到证实。然而，单独使用索拉非尼的疗效仍远不能令人满意。确定可能与索拉非尼协同作用的药物可能有助于提高其疗效。

　　索拉非尼（Sorafenib）在临床中经常与一种或多种药物联合使用，而不是作为单独的治疗方案。索拉非尼与许多西药有已知的药物相互作用，如伊立替康、多西他赛、多柔比星、氟尿嘧啶等。索拉非尼还与 CYP3A4 诱导剂（如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）有已知的药代动力学相互作用。根据最近的临床和临床前研究，LDXGT 制剂和其他中草药具有潜在的保肝、免疫调节和抗肿瘤作用。因此，索拉非尼与 LDXGT 制剂的组合被认为对慢性肝炎产生协同作用，甚至可能对 HCC 有益。然而，草药与药物的相互作用是有限的并且被低估了。在这项研究中，我们开发并验证了一种系统研究的检测方法，用于测量索拉非尼与 LDXGT 制剂组合的潜在草药-药物相互作用。当索拉非尼与不同剂量的 LDXGT 制剂共同给药时，血浆索拉非尼浓度未显示出药代动力学的显着变化。龙胆苦苷、黄芩苷和黄芩素是LDXGT的三个主要成分。在体外研究中，龙胆苦苷导致CYP1A2显着升高，在高浓度下观察到CYP3A4活性；但黄芩素抑制CYP3A4酶活性，黄芩苷抑制人肝微粒体CYP1A2的活性。根据我们的结果，联合给药组和索拉非尼单药组的 AUC 没有显着差异。综观LDXGT，它不会影响CYP3A4的活性。因此，不同剂量的 LDXGT 制剂的共同给药不会影响索拉非尼在大鼠中的药代动力学。

　　在本研究中，开发了一种准确且经过验证的 HPLC-UV 方法来测定大鼠血浆中的索拉非尼浓度，并将其应用于索拉非尼的药代动力学和代谢研究。在药代动力学研究中，我们没有发现索拉非尼与 LDXGT 制剂的潜在草药-药物相互作用。此外，可变、单次和重复剂量的 LDXGT 制剂的共同给药不会抑制或加剧索拉非尼在大鼠中引起的肝毒性和组织病理学改变。因此，我们得出结论，索拉非尼（Sorafenib）和 LDXGT 制剂的组合是安全的，但不会改善索拉非尼诱导的肝毒性。微信扫描下方二维码了解更多：