用卡博替尼Cabozantinib抑制MET磷酸化显着提高PDT功效

　　为了研究取消 HGF-MET 信号轴是否可以改善PDT（光动力疗法）结果，研究了 PDT 和卡博替尼 (Cabozantinib) 的联合治疗。为了防止卡博替尼在 PDT 期间潜在的氧化光破坏，治疗顺序包括 PDT，然后加入卡博替尼。. 我们发现浓度为 10 μM 的卡博替尼可以完全抑制 AsPC-1 球体培养物中的 MET 磷酸化。该浓度在暴露 72 小时后对 AsPC-1 和 AsPC-1+MRC5 球体均产生轻微毒性，但作为单一疗法的总体疗效较差。在 MIA PaCa-2 和 MIA PaCa-2+MRC5 球体中获得了类似的结果。在所有培养类型中，我们注意到在没有光照的情况下同时暴露于 卡博替尼和 BPD 时，球体生存力会出现轻微但显着的下降。这种生存力的降低需要将所有后续 PDT 剂量响应曲线中的数据标准化为 0 J/cm2对照或 0 J/cm2+ 10 μM 卡博替尼对照，以准确确定卡博替尼对 PDT 疗效的影响。

　　在没有 MRC5 成纤维细胞的 AsPC-1 球体中，卡博替尼对球体的整体活力仅产生轻微但显着的影响。并且对球体大小没有显着的剂量依赖性影响。观察到球体坏死的强烈增加，转化为高度降低的 EC50值（降低 3 倍，p< 0.001）。对球体的部分活面积没有显着影响，但观察到球体的部分死区显着增加。与总球体坏死相似，这转化为 EC50值显着降低。

　　在 AsPC-1+MRC5 球体中也观察到新辅助卡博替尼增强 PDT 疗效的类似趋势。尽管在整体球体大小和生存能力方面没有检测到显着改善，联合治疗显着增加了球体坏死和部分死球体区域 。曲线拟合分别报告 PDT 功效增加了 2 倍和 4 倍。有趣的是，在联合治疗中也观察到了基于活体面积分数的 IC50显着降低，尽管剂量反应曲线看起来相似。单个 PDT 或 PDT+XL-184 治疗组的统计比较显示，新辅助卡博替尼特别放大了低剂量 PDT 的效果。在 MIA PaCa-2 球体中，卡博替尼显着提高了 PDT 减少球体总面积的能力。球体活力和球体部分死区。尽管在低 PDT 剂量下球体坏死的静态显着升高和球体活区域的减少，根据这些参数，卡博替尼没有显着影响总体剂量反应曲线。

　　在 MIA PaCa-2+MRC5 球体中，根据球体面积观察，卡博替尼治疗导致 PDT 功效的显着增加和统计学显着增加坏死和部分死区。基于球体活动区域的整体减少，观察到了微小的改进，但没有观察到基于球体活力的影响。与基于 AsPC-1 的培养物类似，卡博替尼似乎在提高低剂量 PDT 的疗效方面最有效。

　　总体而言，研究结果令人信服地证明，当与卡博替尼联合使用时，BPD-PDT 的疗效有显着改善。在不同的球体类型中，处理效果以不同的方式发生。基于 AsPC-1 的球体主要表现出球体坏死水平升高，而基于 MIA PaCa-2 的球体还表现出明显减小的球体尺寸。卡博替尼与低剂量 (<10 J/cm2) PDT 方案联合使用最有效。这可能与在更高剂量下根除 MRC5 成纤维细胞有关。其中旁分泌 HGF 信号可能不再被这些细胞刺激。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。