卡博替尼Cabozantinib在MET外显子突变患者的作用很不错

　　目前的研究旨在获得有关 HGF-MET 轴在介导 PDT 耐药性中的作用及其通过卡博替尼（Cabozantinib）减轻耐药性的合理抑制作用的详细机制见解。为此，建立了包含 PDAC 细胞系和分泌 HGF 的成纤维细胞的异型胰腺癌球体。然而，单独由 AsPC-1 细胞组成的球体表明，即使没有分泌 HGF 的成纤维细胞，MET 信号也可以自动激活。PDT 显示出诱导 HGF 从垂死的成纤维细胞中释放，并可能在促进持续的 MET 存活信号传导方面发挥重要作用。无论 MET 表达水平如何，卡博替尼都被证明能够消除 MET 磷酸化并增强 PDT 在 3D PDAC 微肿瘤中的功效。卡博替尼显着提高了 PDT 的疗效）范围。这些结果强调了这种联合疗法的潜力，无论 PDAC 肿瘤中的 MET 表达水平如何，它都可以产生有益的结果。

　　在癌细胞的适应性反应中已经确定了多种分子信号通路，这些通路使细胞能够应对 PDT 的影响。这些主要是涉及转录因子核因子（类红细胞衍生 2）样 2（NRF2）、缺氧诱导因子 1（HIF-1）、核因子-κB、激活蛋白 1（AP-1）、与热休克因子（HSFS）在介导的敏感性降低到PDT。这项研究的结果清楚地表明 MET 信号是癌细胞中额外的自分泌和旁分泌存活途径，可以通过从死亡的基质细胞分泌 HGF 来诱导和维持。HGF 是一种促有丝分裂糖蛋白，主要由成纤维细胞分泌，并与几乎完全由上皮细胞表达的 MET 结合。PDT 后随后延长的 MET 信号可能会促进上皮来源癌细胞的细胞运动、增殖、干细胞维持和治疗抵抗，可能导致治疗效果的整体下降。其与胰腺癌的临床相关性也已得到证实，各种研究报告了胰腺癌中 MET 的过度表达以及血清 HGF 水平升高与侵袭性 PDAC 表型之间的相关性。这些报告强调了 HGF-MET 信号轴是克服 PDAC 治疗抵抗的有希望的治疗靶点。

　　确定在 86% 的 PDAC 患者中检测到显着的 MET 表达，在总患者人群的 64% 中发现异常高表达水平。由于 MET 高表达与无进展生存期大大降低相关，因此卡博替尼似乎是 PDAC 的可行治疗候选者。尽管临床前数据很有希望，但卡博替尼的高剂量限制性毒性限制了其在 PDAC 患者中的进一步临床应用。相比之下，治疗肝细胞癌患者的毒性特征被认为是可以接受的，并且临床试验已经产生了关于使用卡博替尼治疗这种疾病的有希望的结果。比较这些研究时，肝细胞癌患者每天接受 60 毫克的剂量，而 PDAC 患者每天接受 20-40 毫克。所有肝细胞癌患者在试验前均接受过索拉非尼化疗，但在试验期间未接受额外治疗。

　　相比之下，晚期 PDAC 患者在试验期间继续接受吉西他滨治疗。不同的毒性特征可能与与吉西他滨的组合有关，但需要进一步研究以提供确凿的证据。在我们的研究中，我们注意到 BPD 和卡博替尼分别作为 0.25 和 10 μM 的单一疗法使用时的（暗）毒性可忽略不计，但当这些药物联合使用时具有显着的（暗）毒性。这种毒性的确切性质需要进一步调查。我们的发现，提供了强有力的迹象表明 PDT 可以帮助使卡博替尼更有效，从而降低这种多激酶抑制剂的剂量限制性毒性。其他多激酶抑制剂也已被证明可有效增强体内抗肿瘤 PDT 效果。在胶质瘤原位大鼠模型中，使用拉帕替尼脂质体制剂同时抑制 EGFR 和 HER-2 可增强氨基乙酰丙酸-PDT 功效并延长生存期。

　　包含多种细胞类型的 PDAC 异型 3D 模型是临床前治疗筛选的宝贵平台，因为它们可以概括影响治疗效果的基质线索。这项研究和其他研究表明，成纤维细胞，包括癌症相关成纤维细胞和胰腺星状细胞，可诱导球体/类器官形态和生长、PDAC 代谢和治疗易感性的显着变化 。这项研究证明了这些模型具有重现特定旁分泌信号事件（例如 HGF-MET 轴）的额外能力，尽管细胞系经过精心选择以代表该特定信号轴。与之前的研究一致，卡博替尼证明可有效抑制 MET 磷酸化，并对 PDT 功效产生累加效应。这里观察到的 3D 异细胞培养中 PDT 功效的显着增加并没有完全概括在体内观察到的有希望的效果，其中 PDT 和卡博替尼的组合大大增强了肿瘤消退并减少了转移负担。

　　有趣的是，尽管 MIA PaCa-2 细胞系没有 MET 表达，但在原位植入的 AsPC-1 和 MIA PaCa-2 肿瘤中都观察到了这些效应。因此，目前的研究结果表明，卡博替尼的介观治疗效果，例如 VEGFR2 抑制导致的血管生成受损，是目前无法在体外使用异型 3D 培养物完全概括的整体治疗效果的主要贡献者。此外，HGF-MET 信号传导对血管生成和治疗抵抗的体内影响可能会进一步了解卡博替尼对体内 PDT 的增强作用。未来使用异型促纤维增生类器官重现肿瘤血管化的工作可能会进一步了解协同抗肿瘤组合的机制，例如 PDT 与卡博替尼。卡博替尼对治疗逃逸的辅助抑制也可能源于 AXL 和 RET 活性受损，尽管需要进一步研究来确定这些作用的治疗作用。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。