索拉非尼/索拉菲尼介导的肝癌细胞凋亡

　　多激酶抑制剂索拉非尼/索拉菲尼可提高晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的存活率。目前的数据表明，索拉非尼/索拉菲尼抑制细胞增殖和血管生成并促进细胞凋亡。然而，潜在的促凋亡分子机制尚不完全清楚。在这里，我们比较了索拉非尼在体外小鼠肝癌细胞和同基因健康肝细胞中以及在体内HCC 和肝脏再生的动物模型中的促凋亡和抗增殖特性。体外，我们证明细胞周期活性和抗凋亡 Bcl-2 样蛋白的表达在 Hepa1-6 肝癌细胞和同系原代肝细胞中同样被索拉非尼下调。

　　然而，索拉非尼介导的 caspase-3 激活和细胞凋亡诱导仅在肝癌细胞中发现，但在匹配的原代肝细胞中未发现。我们在体内验证了这些发现通过在 C57BL/6 小鼠中应用同种移植 HCC 移植模型和部分肝切除术 (PH)。索拉非尼治疗激活了 caspase-3，从而在源自植入的 Hepa1-6 细胞而非周围健康肝细胞的小肿瘤病灶中选择性地凋亡。同样，索拉非尼在 PH 后不诱导细胞凋亡。然而，索拉非尼治疗会暂时抑制细胞周期进程，并在再生过程中导致有丝分裂灾难和增强的非凋亡性肝损伤。重要的是，索拉非尼介导的肝癌细胞凋亡与p53 上调细胞凋亡调节剂的表达有关（彪马）。相比之下，PH 后再生肝脏显示 PUMA 下调，并完全免受索拉非尼介导的细胞凋亡。我们得出结论，索拉非尼在肝癌细胞中选择性诱导细胞凋亡，但在健康肝细胞中不诱导细胞凋亡，并且还可以增加再生肝脏中的非凋亡肝细胞损伤。

　　索拉非尼是目前唯一获批用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的药物。在 III 期双盲随机对照试验中，索拉非尼治疗将晚期 HCC 患者的总生存期从安慰剂组的 7.9 个月提高到 10.7 个月。HCC 中失调的信号通路已被广泛审查，包括 Raf/Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的激活和促血管生成因子（如 VEGF 和 PDGF）的过度表达。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，据报道对 Raf-1、B-Raf、VEGFR2、PDGFR 和 c-Kit 受体以及其他受体酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶具有活性因此作为抗增殖剂和抗血管生成剂起作用。索拉非尼在 HCC 中的抗肿瘤功效在两种肝癌细胞系 PLC/PRF/5 和 HepG2 中在体外和体内使用异位异种移植模型进行了深入研究。这些研究表明，索拉非尼通过抑制 MAPK 和下调细胞周期蛋白 D1 来阻止细胞周期进程。

　　线粒体膜通透性主要由 Bcl-2（B 细胞淋巴瘤）家族的促凋亡和抗凋亡蛋白的平衡表达控制。抗凋亡 Bcl-2 蛋白如 Bcl-2、Bcl-Xl 和 Mcl-1 负责通过抑制促凋亡蛋白和 Apaf-1 来维持线粒体膜通透性。索拉非尼降低 Mcl-1 表达，这与在某些肿瘤细胞系中诱导细胞凋亡有关。然而，索拉非尼的促凋亡特性尚不完全清楚。

　　在这里，我们旨在评估索拉非尼对健康肝细胞的潜在促凋亡和抗增殖作用。为此，我们在体外和体内在同基因背景下比较了恶性肝癌细胞与健康肝细胞中索拉非尼依赖性信号通路。我们证明，索拉非尼在部分肝切除术 (PH) 后类似地诱导肝癌细胞和肝脏中的细胞周期停滞，而它仅在体外和体内特异性诱导恶性肝癌细胞凋亡。有趣的是，细胞凋亡诱导与p53 上调细胞凋亡调节剂的强烈表达有关。我们还表明，索拉非尼可能通过类似于有丝分裂灾难的特征在再生肝脏中触发非凋亡细胞死亡。因此，我们的研究提供了新的机制数据，突出了索拉非尼治疗 HCC 患者的益处和风险。

　　多激酶抑制剂索拉非尼/索拉菲尼是批准用于晚期 HCC 患者的全身疗法，其总生存期显着但适中。尽管人们普遍认为索拉非尼通过促进细胞凋亡和抑制细胞增殖和血管生成来介导多效性作用，但其精确的分子机制仍不完全清楚。出于技术和伦理原因，显然无法在患者中彻底分析索拉非尼的细胞和分子效应。因此，之前关于索拉非尼抗肿瘤活性的大部分机制数据来自对人肝癌细胞系或小鼠和大鼠的异种移植模型的研究。然而，这些方法具有局限性，因为它们仅不完整地反映了患有晚期 HCC、肝硬化和肝脏再生的人类肝脏的情况。

　　我们的结果突出了索拉非尼/索拉菲尼通过可能以 PUMA 依赖性方式通过细胞凋亡特异性消除恶性肝癌细胞的益处。然而，我们的研究还表明，索拉非尼可能通过诱导健康肝细胞和组织损伤增强的有丝分裂失败来损害肝脏再生，这确定了一个未知的风险因素。微信扫描下方二维码了解更多：