依鲁替尼Ibrutinib与其他药物联合作用下对患者的疗效

　　在非 GCB 人群和 ABC 亚群中，将依鲁替尼（Ibrutinib）加入 R-CHOP 并没有改善未经治疗的 DLBCL 患者的疗效。然而，预先计划的亚组分析发现治疗和年龄之间存在显着的相互作用。探索性分析表明，在年龄小于 60 岁的患者中，依鲁替尼加 R-CHOP 与延长的 EFS、PFS 和 OS 相关。依鲁替尼加 R-CHOP 的风险状况取决于年龄。尽管伊布替尼加 R-CHOP 组与安慰剂加 R-CHOP 组相比，年轻和年长患者的 SAE 发生率更高，但 60 岁以下患者的 R-CHOP 暴露量不受影响。相反，60 岁患者的 R-CHOP 暴露量不受影响或更旧，添加依鲁替尼会增加 SAE 和 AE 的发生率，导致 R-CHOP 中断，这会影响治疗暴露并可能降低疗效。

　　中位随访时间接近 3 年（34.8 个月），考虑到 24 个月 EFS 与长期生存率之间的强相关性，这适用于评估结果。在 ITT 人群和各个亚组中，安慰剂加 R-CHOP 的结果相似，并且通常与 R-CHOP 在非 GCB 或 ABC DLBCL 的其他随机对照试验中报告的结果相当（3 年 PFS 率为 67% 至70%),尽管不同的研究设计、患者人群和试验之间的终点分析可能会影响结果。尽管年龄增加被认为是 DLBCL 的一个负面预后因素，但能够耐受全剂量 R-CHOP 的老年患者可能会获得与年轻患者相似的结果。根据 Kaplan-Meier 生存曲线，安慰剂加 R-CHOP 组的老年和年轻患者表现出相当的生存获益。在年龄小于 60 岁的患者中，依鲁替尼加 R-CHOP 与安慰剂加 R-CHOP 相比改善了 EFS 和 OS，尽管 ORR 相似，证实单独的 CR 不是 DLBCL 长期结果的预测因子。

　　基于将依鲁替尼添加到 R-CHOP 会改善 ABC DLBCL 的结果的假设，使用免疫组织化学在 ITT 人群中选择非 GCB DLBCL 以富集 ABC 亚型。GEP 显示 75.9% 的患者患有 ABC DLBCL，证实了 ABC 相对于一般 DLBCL 人群的富集。虽然这证明了免疫组织化学对细胞源亚型分型的局限性，但它与已发表的基于免疫组织化学和 GEP 的方法之间大约 80% 的一致性是一致的。有趣的是，在年轻患者中，依鲁替尼加 R-CHOP 在非 GCB 人群和 ABC 亚组中显示出相似的益处，表明依鲁替尼加 R-CHOP 也可能使 ABC DLBCL 以外的患者受益。这与最近的发现一致，即 BTK 依赖性 B 细胞受体信号存在于非 ABC DLBCL 的一个子集中，和未分类的 DLBCL 可能对依鲁替尼有反应。

　　在 60 岁或以上的患者中，依鲁替尼加 R-CHOP 组的 SAE 发生率，包括发热性中性粒细胞减少症、肺炎、腹泻和肺部感染，明显高于安慰剂加 R-CHOP 组。由于周围神经病变、感染和 GI AE，依鲁替尼加 R-CHOP 组中的老年患者也更有可能停用 R-CHOP，而心脏事件（包括心房颤动）似乎并未增加治疗中止。

　　在本研究中，使用 R-CHOP 改变的依鲁替尼药代动力学无法解释治疗中断。在 I 期研究中，药代动力学分析未显示依鲁替尼和长春新碱之间存在相互作用。在本研究中，长春新碱的药代动力学没有改变，依鲁替尼的药代动力学与其他研究中报道的单药依鲁替尼的药代动力学相似。

　　在这项研究中，年龄和治疗之间的相互作用是一个意想不到的发现，它混淆了结果解释。随机研究虽然被认为是评估治疗益处的金标准，但必须依赖于主要特征（如年龄）的总体等效毒性。然而，在我们的研究中，依鲁替尼加 R-CHOP 增加了 60 岁或以上患者的毒性，导致过早停用 R-CHOP 和较差的结果。因此，重要的是将伊布替尼在年轻患者中的潜在益处与其在老年患者中与 R-CHOP 联合使用时的不良反应区分开来；这可能归因于多种因素，包括免疫反应受损导致感染增加。此外，由中央实验室的免疫组织化学确定的 DLBCL 亚型分析延长了从肿瘤活检到随机分配的时间。从诊断到治疗的中位时间为 27 天，比临床实践中看到的要长，特别是对于 ABC DLBCL 亚组，这可能排除了需要立即治疗的患者。因此，总体人群的结果好于预期，这表明招募偏向于身体更健康的患者和预后更好的患者，这是临床研究中的常见观察结果。尽管在整个非 GCB DLBCL 人群中获得了最佳结果，但观察到依鲁替尼加 R-CHOP 对年轻患者的改善。除了来自美国和西欧的患者外，依鲁替尼加 R-CHOP 与大多数亚组的治疗获益相关，但事件数量太少，无法得出任何结论。虽然不太可能，但不能排除跨地区或年龄组的基因型变异的影响，需要进一步调查。

　　在过去的 20 年里，R-CHOP 一直是以前未经治疗的 DLBCL 的标准治疗方法。对 DLBCL 病理生物学的深入了解导致了在 DLBCL 亚型中评估靶向药物联合 R-CHOP 的试验，其中一些最近已完成或正在进行中，但没有一个报告在 ABC 亚组中产生明确的益处。在我们的试验中，依鲁替尼加 R-CHOP 似乎可以将非 GCB DLBCL 的年轻患者的 EFS 和 OS 改善到以前未注意到的程度，并且在更具体的 ABC DLBCL 人群中有改善的趋势。这与伊布替尼对 BTK 依赖性核因子 κB 信号传导抑制可能增强化疗药物的细胞毒性作用的假设一致。不幸的是，老年患者不能耐受依鲁替尼加 R-CHOP。真实世界的数据显示，患有 DLBCL 的老年患者更有可能接受受损的 R-CHOP 方案或替代化疗，在我们的研究中，加入依鲁替尼似乎会恶化治疗耐受性。这些结果虽然是从事后分析中获得的，但表明年龄对依鲁替尼加 R-CHOP 的治疗耐受性和结果的影响。这些结果是假设生成的，因此代表了进一步研究的领域。现在依鲁替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。