使用达克替尼Dacomitinib治疗的任何状态肿瘤的PFS提高了两倍

　　该试验是第一个直接比较不可逆泛HERTKI与可逆EGFR选择性TKI的试验，证明达克替尼（主要终点）治疗后PFS比厄洛替尼治疗（HR=0.66，双侧P=.012)。可能的是，从整个研究人群这个结果以观测到的不平衡的患者的肿瘤窝藏已知数量从动EGFR敏化突变（20％v分别dacomitinib和埃罗替尼，12％），差异的患者的数量与KRAS野生型/EGFR的任何状态的肿瘤（61％v68％），并且在基线ECOGPS（20％的不平衡v3%）。然而，分层对数秩检验解决了跨层HR平等的零假设的可能性。分层对数秩检验的显着结果加上总体人群的显着未调整HR（HR=0.66，双侧P=.009）强烈支持达克替尼在PFS中优于厄洛替尼。此外，围绕整体HR的亚组结果的一致分布表明未调整HR的可靠性，并支持观察到的达克替尼与厄洛替尼的不同疗效。此外，肿瘤为KRAS野生型/EGFR的患者的PFS子集分析野生型显示达克替尼的额外PFS益处。这些分析表明，总体人群中EGFR突变患者的不平衡并不是观察到的益处的唯一驱动因素。此外，这些结果提出了KRAS野生型/EGFR任何状态的非小细胞肺癌患者可能特别受益于达克替尼的可能性。然而，对亚组分析的解释应谨慎对待，因为亚组在非小细胞肺癌PFS和OS的其他关键预后因素或尚未确定的预测HER导向治疗反应的因素方面可能不平衡。　

　　KRAS是EGFR信号转导的下游效应器，具有组成型活性KRAS的肿瘤可能对EGFR抑制具有抗性。17先前的研究已经指出KRAS突变是对EGFRTKI反应的负面预测因子，尽管KRAS突变在预测抗EGFR治疗的临床获益方面的意义（如PFS和OS所衡量）仍不清楚。18这种不明确可能反映了已发表研究的回顾性和可用的小样本量。在本试验中，KRAS野生型/EGFR患者与厄洛替尼相比，使用达克替尼治疗的任何状态肿瘤的PFS提高了两倍。分层对数秩检验的HR为0.55（双侧P=.006），这与以下结论一致，即EGFR突变肿瘤患者数量的治疗组之间的不平衡并不是达克替尼观察到的益处的唯一原因。鉴于此处报告的KRAS野生型/EGFR任何状态或KRAS野生型/EGFR野生型肿瘤患者的获益程度，以及围绕KRAS作为NSCLC反应预测因子的不确定性，显然需要前瞻性KRAS作用的研究在肿瘤对pan-HER抑制的反应中。　　

　　观察到达克替尼相对于厄洛替尼改善OS的趋势未达到统计学显着性。对于大多数临床和分子亚组，PFS和OS获益在方向上相似，但某些亚组的数据并不成熟，7名患者仍在接受达克替尼治疗。缺乏统计学意义可能是由于试验缺乏足够的能力来解决OS，或者由于接受研究后治疗的患者数量不平衡——众所周知，这是OS的一个重要混杂变量。OS的亚组分析显示，接受后续治疗的患者的生存率高于未接受治疗的患者（分层对数秩分析：HR=0.67，95%CI，0.38至1.16，双侧P=.145达克替尼；和HR=0.35，95%CI，0.22至0.57，厄洛替尼的双侧P<.001)。　　

　　与EGFRTKI的预期毒性一致，皮肤效应和腹泻是突出的AE。与厄洛替尼相比，达克替尼的此类事件更常见，但大多数为轻度或中度且可控制，相对较少的患者因AE而停止任一组的治疗。人们普遍认为，除了PFS和OS等常规疗效结果外，生活质量（从患者的角度来看）是高质量癌症护理的重要组成部分。尽管达克替尼的腹泻、粘膜炎和皮肤毒性比厄洛替尼更常见，但这些AE是可以忍受的——这得到了停药率、剂量减少率和各组间平均PRO评分的支持——并且随着时间的推移而改善。　　

　　在本研究中，达克替尼相对于厄洛替尼的PFS和其他终点的改善可能反映了临床前研究中确定的达克替尼的作用机制，这可能包括通过受体同二聚化和异二聚化来更完全地抑制HER信号传导。靶向所有三种激酶活性HER受体并通过共价受体修饰永久阻断信号传导。此外，由于药理特性而导致的长期药物暴露可能起作用，其他未知因素也可能起作用。Dacomitinib和pan-HEREGFRTKI阿法替尼目前正在不同NSCLC环境中进行III期研究。在之前接受过化疗和既往EGFRTKI治疗的患者中进行的LUXLung-1II/III期研究中，阿法替尼的安全性与EGFR靶向药物一致，并且与安慰剂相比显示出明显的PFS获益，尽管生存期为不优越。此处记录的达克替尼的结果表明，不可逆的泛HER抑制可能为晚期NSCLC患者提供一种新的治疗选择，这可能代表了EGFR可逆抑制的有效替代方案。　　

　　一项III期研究（ARCHER1009[癌症靶向泛HER治疗的高级研究]）正在进行中，以确认本研究的结果，用于晚期NSCLC患者的二线/三线治疗。该研究包括共同主要终点（所有患者和野生型KRAS/EGFR任何状态的患者的PFS），以允许在未选择的人群中评估达克替尼Dacomitinib，并前瞻性地评估KRAS分子状态与临床结果之间的关系。详情请扫码咨询：