曲美替尼（Trametinib）是一种丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 (MEK1) 和MEK2的选择性抑制剂，与化疗相比，可显着提高BRAFV600E/K 突变阳性晚期或转移性黑色素瘤 (MM)患者的无进展生存期。然而，关键临床试验允许随机化疗对照组患者在疾病进展后改用曲美替尼，这混淆了曲美替尼总生存 (OS) 优势的估计。我们的目的是评估曲美替尼对OS的转换调整治疗效果并评估每种调整方法在主要疗效人群中的适用性。
在随机接受化疗的患者中，67.4% 的患者改用曲美替尼。我们应用保秩结构失效时间模型、审查权重的逆概率和两阶段加速失效时间模型来获得对转换调整后的相对治疗效果的估计。意向治疗 (ITT) 分析估计，对于主要疗效人群中的患者，曲美替尼治疗可使死亡风险降低 28%。认为合理的调整分析提供了 0.48 到 0.53 的OS HR点估计值。类似的减少评估了一线转移亚组的HR。与化疗相比，曲美替尼治疗显着降低了BRAFV600E/K 突变阳性晚期黑色素瘤或MM患者的死亡风险和疾病进展风险。调整转换导致比从标准ITT分析获得的HR更低。但是，CI 范围很广，结果对与每种调整方法相关的假设很敏感。
在晚期或转移性黑色素瘤 (MM) 患者中抑制突变 BRAF 蛋白（一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶）的酶活性的治疗方法于 2010 年推出，并已证明可改善患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)与BRAF-突变黑色素瘤。BRAF突变存在于50％的患者晚期黑色素瘤。Trametinib 是一种丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶 (MEK) 抑制剂，于 2013 年 5 月在美国获得批准。
在BRAFV600E/K 突变型黑色素瘤患者中，先前显示曲美替尼（Trametinib）与化疗相比可改善 PFS 和 OS。在使用 2013 年 5 月数据削减的更新 ITT 分析中，OS 治疗效果降低且具有临界统计显着性，这可能是由于转换的混杂效应。
在调整治疗转换后，与化疗相比，曲美替尼降低了死亡风险，其 HR 大大低于 ITT 分析的结果，ITT 分析估计曲美替尼的死亡风险降低了 28%。最合理的 RPSFTM、IPCW 和两阶段方法分析估计减少 47% 到 52%。CI 很宽，具有临界统计显着性，这主要是由于调整方法的设计。RPSFTM 和两阶段方法通过设计保留了ITT 分析中的P值（尽管也可以采用引导法），因此，在 HR 的点估计值减少的情况下，CI 会变宽。IPCW 分析不保留 ITT 分析P值（P= 0.04 在 ITT 分析中降至P=0.02 在 IPCW 分析中）。
这些针对 METRIC 中观察到的转换进行调整的分析证实，与化疗相比，曲美替尼改善了 V600E/KBRAFMM 患者的 OS突变。治疗效果的大小比使用标准的、未经调整的 ITT 分析估计的要大得多。尽管调整方法有很大的局限性，但与 ITT 分析相比，它们可能对曲美替尼的真实治疗效果提供更可靠的估计。鉴于 METRIC 的特殊特性，RPSFTM 和不包含重新审查的两阶段方法可能比包含重新审查的方法更合适。两阶段分析和 IPCW 分析的一个关键优势是它们不需要共同的治疗效果假设，尽管这个假设在这种情况下似乎是合理的。两阶段分析可能比 IPCW 分析更容易出现偏差，因为它们没有考虑所有时间相关的混杂因素，但是在 METRIC 分析中，可以在两阶段模型中加入比 IPCW 模型更多的协变量；因此，IPCW 可能更容易出现无法测量的混杂。
特别是，对于一线治疗亚组，我们认为 IPCW 提供的结果令人难以置信——估计的 HR 似乎低得不切实际。IPCW 方法在类似于 METRIC 试验中的一线亚组所展示的场景中容易出错——对照组患者数量非常少，未转换和潜在的无法测量的混杂。除了这项分析之外，复杂的调整方法提供了与化疗相比曲美替尼（Trametinib）对 OS 的真实治疗效果的令人欣慰的相似估计，表明主要疗效人群中的死亡风险降低了 47-52%，而 49-56 %，而 ITT 估计的主要疗效人群和一线亚组分别为 28% 和 33%。在临床上，这些结果表明，与曲美替尼相关的预期 OS 益处远大于先前使用标准 ITT 分析估计的结果。微信扫描下方二维码了解更多：
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