迈吉宁/曲美替尼在晚期胆道癌中的疗效

　　以吉西他滨为基础的治疗仍然是尚未建立二线治疗的胆道癌（BTC）患者的主要治疗方法。BTC患者中MAPK通路的异常激活表明其在BTC 中的重要性。曲美替尼（迈吉宁）是MEK1/MEK2的强效、高选择性、变构非竞争性抑制剂。 在这项开放标签、单臂研究的II期中，我们调查了曲美替尼在日本晚期BTC难治性患者中的疗效和安全性基于吉西他滨的治疗。所有患者每天一次口服曲美替尼 2 mg 直至疾病进展（PD)、死亡或不可接受的毒性。主要目标是确定 12 周非PD率。次要评估包括安全性、无进展生存期 (PFS)、总生存期和总缓解率。靶向外显子组测序用于鉴定对曲美替尼单药治疗的敏感性或耐药性的生物标志物。20 名患有胆囊癌 (40%)、肝内 (25%) 或肝外 (30%) 胆管癌和 Vater 壶腹 (5%) 的患者（中位年龄为 61.5 岁）被纳入研究。第12 周的非PD率为 10%（95% 置信区间，1.2-31.7）；它没有达到25%的门槛率。中位PFS为 10.6 周（95% 置信区间，4.6-12.1），1 年总生存率为 20.0%。病情稳定和分别在 13 名 (65%) 和 7 名 (35%) 患者中观察到PD。没有报告新的安全信号。尽管未达到主要终点，但在一名具有 6 种体细胞变异的患者中观察到PFS延长，包括同义的NF1 外显子 12 剪接变异和ARID1A中的功能丧失变异。有必要努力了解响应性突变和对靶向治疗的敏感性。

　　胆道癌 (BTC) 是一种高度致命的恶性肿瘤，起源于胆囊和胆管的上皮内层。它包括肝内、肝门周围和肝外胆管癌以及起源于胆囊的癌，其特征是区域淋巴结转移、血管包裹和远处转移。胆道癌是日本癌症相关死亡的第六大原因。BTC 的预后较差，因为大多数患者已处于晚期，因此被诊断为不可切除的肿瘤。局部晚期或转移性 BTC 的标准一线治疗是采用顺铂和吉西他滨的全身化疗。替加氟 (S-1) 的替代方案，一种口服氟嘧啶，已显示出与吉西他滨相当的反应率 (RR)。此外，S-1 已被研究作为对吉西他滨难治的晚期 BTC 患者的二线治疗。分子靶向药物，如西妥昔单抗、厄洛替尼或索拉非尼单独或与化疗联合使用，在小型 Ib 期和 II 期试验中没有显示出有希望的结果。由于这些治疗的益处有限，没有为 BTC 患者建立标准的二线治疗；这凸显了将新药或化疗方案作为二线治疗选择的必要性。

　　迄今为止，吉西他滨和顺铂的组合是晚期 BTC 唯一的一线姑息治疗，没有明确的二线治疗选择。本研究是第一项评估曲美替尼（迈吉宁）在吉西他滨难治的晚期 BTC 患者中的临床活性的概念验证研究。由于 BTC 没有既定的二线治疗，本研究被设计为单臂研究，以评估曲美替尼的临床效用与 S-1 和司美替尼的历史单药数据相比。基于参考研究的 S-1 和司美替尼的中位 PFS 分别为 10.8 和 16.1 周，而 12 周非 PD 率估计分别为 25% 和 60%。进行主要分析以确定第 12 周的非 PD 率是否大于或等于阈值率 (25%)。在本研究中，研究者在第 12 周评估的非 PD 率为 10%（P= .976)，这意味着未达到主要终点。研究者评估的中位 PFS 估计为 10.6 周。本研究中 3 名患者的 PFS 更长（>12 周），其中一名患者在第 13 周显示 PR，并在第 21 周得到证实；该患者继续研究治疗约 120 周。在这项研究中没有观察到新的安全信号。

　　先前试验的结果表明，二线化疗对晚期 BTC 的疗效有限。在 32 名对 5-氟尿嘧啶为基础的姑息性化疗无效的 BTC 患者中进行了一项 II 期研究。在评估肿瘤反应的 29 名患者中，2 名患者达到 PR（RR，6.9%），6 名患者（20.7%）达到 SD，21 名患者（72.4%）报告疾病进展。据报道，吉西他滨作为二线治疗后的中位进展时间和中位 OS 分别为 1.6 个月和 4.1 个月。常报告的 3/4 级 AE 包括血小板减少症和中性粒细胞减少症。卡培他滨和塞来昔布联合治疗的总体 RR 为 9%，中位生存期为 19 周；据报道，这种组合对胰腺癌/BTC 患者是安全的，具有中等疗效。

　　另一项研究（n = 20）评估了吉西他滨和顺铂联合治疗作为吉西他滨和 S-1 难治的晚期 BTC 患者二线治疗的可行性。虽然没有观察到肿瘤反应，但观察到 OS 中度延长（5.9 个月）和进展时间（3.6 个月）。评估 S-1 单药治疗作为晚期 BTC 的二线化疗的两项 II 期研究显示出中等疗效。Lamarca 等人报告的系统评价评估了 25 项研究（n = 761）以确定晚期 BTC 患者使用二线化疗的证据水平。报告的平均 OS 为 7.2 个月，平均 PFS 为 3.2 个月，RR 为 7.7%，证据被认为是不充分的（C 级）。另一项对 603 名患者的回顾性汇总分析报告称，在晚期 BTC 患者中，一线铂类和吉西他滨联合治疗进展后二线化疗的价值有限。尽管二线治疗在 50% 的病例中实现了疾病控制，但由于中位 PFS 较短，因此维持时间不长。

　　在一项开放标签、单臂研究中，口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼和曲美替尼联合治疗，报告了在晚期胆管癌患者中可能出现累积毒性迹象的适度临床活性。与预先指定的无效假设 4 个月 PFS 相比，该研究在 4 个月 PFS 方面没有达到统计学上的显着改善 (P= .063)。尽管上述 II 期试验提供了一些科学证据，但仍需要有足够效力的试验来确定最合适的方案和可能受益于此类治疗的患者群体。

　　总之，本研究的主要终点，即第 12 周的非 PD 率，没有达到统计学意义。尽管未达到主要终点，但在一名患者中观察到 PFS 延长。迄今为止，总体安全性与曲美替尼（迈吉宁）单药治疗相当。鉴于下一代测序可评估的活检数量有限，在PR 受试者中鉴定的PIK3CB、NOTCH2、ARID1A和NF1突变的重要性尚不清楚；然而，有必要努力了解这些突变的作用以及对曲美替尼或其他靶向治疗在 BTC 中的敏感性。微信扫描下方二维码了解更多：