乐伐替尼(Lenvatinib)和甲状腺癌

　　乐伐替尼（Lenvatinib）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3），成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4），血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），干细胞因子受体（KIT） ，并在转染（RET）期间重新排列。这些受体对于肿瘤血管生成很重要，并且乐伐替尼通过抑制这些受体的功能来抑制肿瘤血管生成。

　　乐伐替尼是一种有前途的药物，已显示出对各种实体瘤的治疗作用。不良事件，例如高血压，蛋白尿，腹泻，乐伐替尼治疗可能会导致伤口愈合延迟和伤口愈合。处理这些不良事件对于乐伐替尼的使用也很重要。

　　乐伐替尼是通过对具有与血管生成相关的各种酪氨酸激酶抑制活性的药物进行探索性研究确定的。Lenvatinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3），成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4），血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），干细胞因子受体（ KIT），并在转染过程中重新排列（RET）。这些受体对于肿瘤血管生成很重要，并且lenvatinib通过抑制这些受体的功能来抑制肿瘤血管生成。此外，FGFR，RET，PDGFRα和KIT参与癌细胞的增殖，因此，预计lenvatinib通过阻断涉及这些因素的信号转导途径来直接抑制癌细胞的增殖。

　　乐伐替尼的I期试验在日本，欧洲和美国同时进行，在甲状腺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤，肾细胞癌（RCC），肉瘤和结肠癌中观察到和肿瘤缩小作用。这些试验的最大耐受剂量为25 mg。lenvatinib的主要毒性是高血压，蛋白尿和疲劳。在这些试验之后，lenvatinib的推荐剂量确定为每天一次24 mg。

　　乐伐替尼和甲状腺癌：

　　基于乐伐替尼对放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RIR-DTC）的I期研究结果，乐伐替尼已发展为针对RIR-DTC。在欧洲和美国进行了乐伐替尼的两项II期临床试验。在一项研究中，对58例RIR-DTC患者（43例乳头状癌，15例滤泡状癌）给予乐伐替尼（起始剂量，每天24 mg）。作为主要终点的缓解率（RR）为50％（95％置信区间[CI]：37％-63％），中位无进展生存期（PFS）为12.6个月。在另一项研究中，使用乐伐替尼治疗了59例晚期甲状腺髓样癌患者（起始剂量也为每天24 mg）。RR为36％（95％CI：24％-49％），疾病控制率（DCR）为80％，中位PFS为9.0个月。基于这些有希望的结果，进行了乐伐替尼在甲状腺分化癌（SELECT）试验中的III期研究。

　　在该试验中，招募了来自21个国家的392例RIR-DTC患者，并按2：1的比例随机分配给乐伐替尼组和安慰剂组。乐伐替尼组的中位PFS（主要终点）为18.3个月，安慰剂组为3.6个月（危险比[HR] = 0.21，P<.001）。但是，两组之间的总生存期（OS）没有显着差异。缺乏这种意义的原因可能是由于安慰剂组疾病进展后允许与乐伐替尼交叉使用。来伐替尼组的RR为64.8％，安慰剂组为1.5％。

　　乐伐替尼组发生3级或更高级别不良事件的发生率高达75.9％，主要是高血压和蛋白尿。为了调整交叉并估计真正的OS治疗效果（在没有切换的情况下会观察到的效果），在该试验的另一项分析中使用了等级保留结构失效时间（RPSFT）模型。经RPSFT调整后，表明乐伐替尼组和安慰剂交叉组的生存期更长（P= .0510）。最新公布的数据证实，即使在65岁以后的患者中，与安慰剂相比，乐伐替尼也可以延长OS。

　　基于这些试验，乐伐替尼已在美国，日本和其他国家/地区被批准用于RIR-DTC，并已用于临床实践。然而，据报道，接受乐伐替尼治疗的患者因瘘管形成而从涉及皮肤和大血管的肿瘤出血。在我们的机构中也观察到了同样的反应。尽管从单个机构进行回顾性分析，但有报告显示高血压发生率增加，这是乐伐替尼的典型不良事件，尤其是在75岁或以上的老年患者中。在临床实践中，使用乐伐替尼的病例数将增加，因此，应监测由乐伐替尼引起的这些不良事件。微信扫描下方二维码了解更多：