卡博替尼(Cabozantinib)在临床前CRC的疗效

　　抗血管生成疗法通常用于晚期大肠癌（CRC）的治疗。尽管患者获得了一些临床益处，但不可避免地会出现治疗耐药性。已经提出MET信号传导途径是对抗血管生成疗法的抗性的主要贡献者。MET响应于VEGF途径的抑制而被上调，并且在肿瘤的发生和进展中起着至关重要的作用。在这项研究中，我们着手确定卡博替尼（Cabozantinib）在临床前CRC PDTX模型中的疗效。

　　我们证明了在80％接受治疗的肿瘤中，肿瘤生长具有强大的抑制作用。在PIK3CA突变的肿瘤中观察到最大的抗肿瘤作用基因。卡博替尼的潜在抗肿瘤机制包括抑制血管生成和Akt活化，以及显着降低参与PI3K途径的基因的表达。这些发现支持对卡博替尼在CRC患者中的进一步评估。PIK3CA突变作为敏感性的预测性生物标志物很吸引人，有待进一步阐明。卡博替尼治疗难治性转移性CRC的临床试验正在启动。

　　卡博替尼是一种口服多激酶抑制剂。主要靶标是对癌细胞生长和肿瘤血管生成至关重要的受体酪氨酸激酶，包括MET，RET，AXL和VEGFR2。在临床前非结直肠模型中用卡博替尼治疗显示血管生成，肿瘤细胞增殖和存活率降低。在CRC的临床前模型卡博替尼的影响还有待研究;在这项研究中，我们评估了卡博替尼在我们的CRC患者源性肿瘤异种移植（PDTX）模型中的抗肿瘤作用。

　　我们的研究揭示了c-VEGFR2和c-Met抑制剂Cabozantinib在CRC的PDTX模型中的有效活性。依靠肿瘤内血管增强肿瘤的生长和进展使靶向血管生成成为CRC患者的一种有吸引力的治疗方法。尽管这类药物在减轻血管生成方面是成功的，但是其临床益处是有限的。鉴于通过促进肿瘤细胞的生长，存活和转移，所述MET受体已被鉴定，以促进对VEGF抑制的抗性，VEGF /蛋氨酸的双重靶向与卡博替权证针对当前抗血管生成信令进一步临床评价CRC患者的疗法。

　　FDA批准Cabozantinib用于进行性，转移性甲状腺髓样癌，在不同恶性肿瘤的临床前模型中具有活性。特别地，用卡博替尼治疗减少了肿瘤增殖和血管生成，这导致了乳腺癌异种移植模型中细胞凋亡的诱导。此外，在转移性实验模型中，与舒尼替尼（一种VEGFR2抑制剂）相比，Cabozantinib显着减少了肺癌中肺癌细胞的生长。

　　在转基因的RIP-Tag2胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）小鼠模型中，卡博替尼治疗可显着减少肝转移，与仅使用抗VEGF治疗相比，其总生存期增加。在其他临床前研究中，卡博替尼（30 mg / kg）在肺癌，神经胶质瘤，胰腺，甲状腺和前列腺癌中表现出抗肿瘤活性。我们的数据表明在临床前CRC PDTX模型卡博替呈现抗肿瘤活性。有16种对治疗敏感的CRC外植体。十二个CRC外植体表现出对肿瘤生长的静态影响，另外4个外植体表现出肿瘤消退。卡博替尼对肿瘤生长的主要作用是通过减少我们敏感肿瘤中的血管生成，并伴随凋亡的诱导。这项临床前研究表明，卡博替尼在具有更临床相关性的CRC外植体模型中具有出色的抗肿瘤活性，并且可能是评估CRC患者的可行候选人。微信扫描下方二维码了解更多：