在晚期BRAFV600突变型黑色素瘤中，MAPK信号的药理抑制作用已被证明是一种有效的治疗策略。但是，使用BRAF或MEK抑制剂在中位4到7个月后获得的BRAF抑制剂耐药性的发展限制了单药靶向治疗的长期获益。因为许多获得性耐药机制会重新激活MAPK途径活性，所以假设BRAF和MEK抑制剂的组合可延迟甚至逆转获得性对BRAF抑制的抵抗力。正如我们在2012年报道的那样，达拉非尼和曲美替尼的联合治疗似乎代表了BRAFV600突变型黑色素瘤患者的治疗进展。在单纯使用BRAF抑制剂的队列中，与单独使用达拉非尼治疗的患者相比，ORR和PFS显着改善。另外，包括皮肤SCC在内的过度增生性皮肤病变的发生率也降低了。这项研究中的其他几个队列使我们能够评估联合治疗在已建立的对BRAF抑制剂获得性耐药的患者中的作用。
在BRAF抑制剂难治性患者人群中，我们注意到ORR为14％（95％CI，7％至24％），另外46％的患者病情稳定≥8周。PFS中位数为3.6个月（B和C部分合计）。在此BRAF抑制剂抗性组dabrafenib和trametinib的活性明显劣于先前在BRAF抑制剂幼稚队列报告（中位PFS，3.6个月[95％CI，2〜4]在本研究中v9.4个月[95％CI]。27尽管相对缺乏疗效，但在这一相对较小的患者组中，>50％的患者观察到暂时性疾病消退或稳定。此外，患者偶尔会遇到重大的临床益处，包括一名患者在治疗24个月后仍持续反应。
考虑到患者的预后差异很大，我们调查了临床因素是否可以预测在BRAF抑制剂难治性患者人群中使用dabrafenib和曲美替尼有益处。对于众所周知的黑色素瘤预后因素，包括正常的LDH，M1a/b期（vM1c期）和ECOGPS为0，注意到边缘预后较好（无统计学意义的P值）。抑制BRAF似乎是该组合后续获益的最佳预测指标。C部分中接受达拉非尼≥6个月的患者的PFS（3.9vs1.8个月）和ORR（26％v（0％）与先前有快速进展的人比较。BRAF抑制剂单一疗法持续时间短的患者亚组无益处，几乎普遍进展。没有患者经历客观反应。
这一发现表明，MAPK信号上瘾可能在抵抗力延迟发作的黑色素瘤中更为明显。根据这些数据，可以假设长时间的BRAF抑制剂治疗后产生的耐药性机制通常主要是重新激活MAPK信号传导，而较早的耐药性涉及对BRAF/MEK联合抑制作用更不敏感的途径。几项抗药性机制研究对此主张提供了初步支持，表明大多数NRAS突变在治疗6个月后出现，而许多非MAPK依赖性机制（例如PI3K-AKT途径或生长因子）则在治疗过程的早期出现。对BRAF和MEK联合抑制作用的早期研究提供了更多的见识和复杂性，表明多种MAPK激活机制协同作用以驱动肿瘤进展（BRAF过度扩增，BRAF剪接变体和MEK1/2突变）。在耐药的时间综合遗传分析可以定义谁可以从联合治疗中获益。
在BRAF抑制剂耐药的人群中，达布拉非尼加曲美替尼的毒性特征与之前未治疗的患者相似。发热是最常见的不良事件。低度胃肠道毒性和血压失调（高血压或低血压）也经常发生。还观察到MEK抑制剂类毒性，包括6例患者的心脏射血分数暂时性和可逆性降低以及15％的患者外周水肿。没有发生企业社会责任的案例。此外，很少见到皮肤鳞状上皮癌（5例[7％]）。如先前所报道，毒性特征不同于BRAF抑制剂单一疗法，具有降低的皮肤毒性和较低的皮肤SCC发生率。
这项研究具有重要的临床意义，但也留下了一些未解决的问题。对于BRAFV600患者vemurafenib或dabrafenib单药治疗已延长DoR或疾病稳定性（≥6个月）的非突变型黑色素瘤，dabrafenib加曲美替尼的联合治疗似乎是一种适当且适度有效的后续治疗方案。相比之下，我们的数据表明，这种组合对于经历快速进展的患者几乎没有益处。如何将这种联合方案与其他途径抑制剂（例如PI3-AKT）和基于免疫的疗法整合在一起，以及是否应该测试间歇给药策略仍然是重要的未解决问题，并且是积极研究的主题。另外，由于几乎所有患者都会对BRAF和MEK抑制剂产生抗药性，因此尚不清楚在获得对BRAF和MEK抑制剂治疗的抗药性时最合适的治疗方法。即使是这种策略，也可能无法克服与同一名患者甚至同一肿瘤部位的耐药性黑色素瘤明显异质性相关的问题。最后，我们的研究应结合最近提出的达拉非尼和曲美替尼与单独使用达拉非尼的III期随机试验相结合。因为该组合在该研究中证明了PFS的改善，所以我们建议使用dabrafenib加曲美替尼作为一线靶向治疗，而不是单药BRAF抑制剂后的挽救策略。
综上所述，该I/II期研究表明，在第一线给药时，达巴非尼和曲美替尼联合治疗是延迟获得性耐药发作的治疗选择，但不一定能逆转已确立的对BRAF抑制剂的耐药性。该研究部分的数据不支持在BRAF抑制剂单药治疗耐药的患者中普遍使用达拉非尼dabrafenib和曲美替尼。但是，可以在进展时考虑对因BRAF抑制剂单一疗法而导致疾病控制时间长的患者进行联合治疗，并基于这些结果可实现临床获益。详情请扫码咨询：
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