卡博替尼Cabozantinib服用相关不良事件的治疗

　　卡博替尼（Cabozantinib）报道的大多数AE可归因于VEGFR抑制，并且与其他VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）观察到的AE一致。对作用方式的了解可以帮助医生预测潜在的药物相互作用，而对最常见的不良事件的了解可以着重评估可能受到卡博替尼相关毒性影响的过去和当前医学状况。总结了卡波替尼组中最常见的AE，并提出了管理建议。

　　在METEOR和CABOSUN试验中，分别接受卡博替尼治疗的患者中分别有75％和72％出现腹泻。在METEOR和CABOSUN试验中，分别有13％和10％的腹泻患者发生3级或更严重的腹泻。腹泻严重到足以导致16％的患者减少卡博替尼的剂量（起始剂量为60 mg /天时）。该AE影响相当大比例的患者，需要及早发现并适当控制。

　　与仅抑制VEGF途径相比，使用多激酶抑制剂腹泻可能是更常见的AE。然而，VEGF和VEGFR在肠中高表达；因此，在卡博替尼治疗期间，VEGF途径的抑制可能在该AE的发生中起主要作用。抑制KIT也可能提供腹泻的机制。在转移性三阴性乳腺癌患者中，据报道卡博替尼具有免疫调节作用，其中CD8 + T淋巴细胞和CD14 +单核细胞显着增加，这也可能导致腹泻。

　　腹泻的一般处理方法包括避免食用可能引起肠蠕动的食物等措施。食用磨碎的氧化苹果，90％可可巧克力，角豆粉，黏土和蓝莓干（个人交流）可能有助于减少肠蠕动，并且益生菌已被证明可以减少由腹泻引起的腹泻的发生化疗。某些药物，例如洛哌丁胺，也可用于减慢肠道运输，从而降低腹泻的风险。对于接受卡博替尼的患者，腹泻的管理方法均未进行有效性测试，该方法可能取决于医生和患者的喜好。但是，在这种情况下，可以采用在癌症化疗期间控制腹泻的一般指南。同样，也可以使用由特定抗癌药（例如拉帕替尼）引起的腹泻治疗指南。由于腹泻可能在某种程度上是由外分泌型胰腺功能不全引起的，因此应考虑药物替代胰酶，特别是对于那些在进餐过程中或饭后不久发现粪便和肠蠕动的患者。

　　疲劳。

　　据报道，在METEOR试验中，疲劳的发生频率为59％，3级疲劳影响接受卡博替尼的患者11％。CABOSUN卡博替尼治疗组的疲劳也以高频率发生，其中86％的人报告了任何等级的疲劳，而6％的人报告了3级的疲劳。在METEOR试验中，由于疲倦，卡博替尼的60 mg / day剂量降低了10％的患者。

　　疲劳与许多患者特有的因素，肿瘤类型和抗癌治疗类型有关，是所有VEGFR抑制剂常见的不良事件。最近的一项系统评价表明，最近批准的五种多激酶抑制剂（包括卡博替尼）均增加了癌症患者全等级和高度疲劳的风险（相对风险分别为1.43 [95％CI 1.23-1.66]和1.97 [95％CI 1.44–2.70]）。急性髓细胞性白血病中FLT3抑制与严重疲劳之间的关系为使用卡巴替尼治疗所观察到的疲劳的潜在机制提供了间接证据。卡博替尼的疲劳也可归因于个体患者固有的基因组，心理或生活方式因素。白细胞介素6多态性与疲劳有关，并且还报道了肿瘤坏死因子-α与睡眠障碍之间的遗传关联。在癌症患者中，区分抑郁与疲劳具有挑战性，因为疲劳可能是由抑郁引起的，可能需要用抗抑郁药进行治疗。据报道，缺乏运动和增加体重指数是疲劳的预测指标。由于肿瘤引起的慢性炎症，癌症本身也被认为是疲劳的诱因，这可能导致疾病行为。卡博替尼可能使甲状腺功能减退症和低磷血症的发生率增加，可能会导致许多患者疲劳。此外，体重减轻和食欲不振是卡博替尼的常见不良事件，而这些以及腹泻后的脱水可能导致高疲劳发生率。

　　与腹泻一样，疲劳的管理应包括非药物干预。有氧运动可显着减少与癌症相关的疲劳，因此对于足够适合运动的卡博替尼接受者可能有用。但是，由于开了卡波替尼二线处方药会导致癌症晚期，这种方法对于许多患者可能并不可行。对于严重疲劳的男性患者，应进行睾丸激素水平的评估。已显示TKI会诱发睾丸激素不足，这在临床上与疲劳和虚弱有关。如果确认睾丸激素缺乏症，应考虑替代治疗。必要时应纠正甲状腺功能减退症。据报道，英夫利昔单抗和依那西普可以减轻其他情况下的疲劳，例如乳腺癌和牛皮癣，但是尚无有关在接受卡博替尼治疗的RCC患者中使用这些药物的数据。在获得cabozantinib的数据之前，发表了有关癌症相关疲劳（包括VEGF抑制剂诱导的疲劳）的最新Cochrane评价。根据来自五项针对各种癌症患者的研究的数据，该评价的作者认为，精神兴奋药（例如哌醋甲酯）可能有效改善与癌症相关的疲劳。但是，使用药理学方法治疗疲劳可能很昂贵，并且受到未知药物相互作用的挑战。

　　高血压。

　　据报道，METEOR试验中卡博替尼治疗组的高血压发生率为37％，而15％的患者患有3级或更高的高血压。在CABOSUN试验中，共有81％的患者报告了高血压，其中3/4级高血压的发生率为28％。一项卡博替尼（各种适应症）的II期和III期临床试验的荟萃分析报告，全等级高血压和高等级高血压的风险增加，但即使是高等级高血压也可能不会增加接受卡博替尼的患者的治疗退出率。

　　在所有VEGF途径抑制剂中均观察到高血压，并且可能与一氧化氮（NO）减少导致血管收缩有关。VEGF途径激活了内皮NO合酶（eNOS），据报道，抑制VEGF途径可以降低肾脏中eNOS的内皮表达。其他与VEGFR抑制有关的机制也可能导致高血压，例如抑制血管扩张剂前列环素。TKIs可诱发甲状腺功能减退，从而导致舒张压升高。

　　定期监测血压对于接受卡博替尼的患者至关重要，可能需要借助家庭监测，但需要指导此类监测的最佳频率。根据潜在的心血管合并症，开始抗高血压治疗的阈值和治疗的选择通常应遵循高血压管理指南。但是，应避免使用抑制CYP3A4的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。当潜在的心血管合并症不能驱动抗高血压药的选择时，血管紧张素受体阻滞剂可能是首选的抗高血压药，因为已证明它们可以抑制血管紧张素II介导的癌细胞的生长和迁移以及血管生成。无论胰腺癌中p53突变的状态如何，血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦都会刺激促凋亡信号通路，并且在各种肿瘤类型中也获得了相似的结果。此外，显示β-受体阻滞剂可诱导内皮细胞凋亡。因此，这些药物对于减轻由VEGF途径抑制剂诱导的高血压也可能具有价值。

　　手足综合症。

　　HFS（掌plant红斑感觉异常）是一种潜在的疼痛性皮肤病，在METEOR试验的卡博替尼组中报道为43％。8％的患者具有3级或更高的HFS。11％的患者由于HFS降低了卡博替尼的60 mg / day剂量。在CABOSUN试验中，42％的患者经历了HFS，其中8％的患者报告HFS≥3。对831位接受卡博替尼治疗的患者进行的荟萃分析表明，HFS的总体发生率约为35％，而3级HFS的发生率约为10％。当卡博替尼治疗期间发生HFS时，可能需要降低剂量或中断剂量，尤其是当AE为3级或更高时。尽管HFS似乎并不直接影响生存，但其导致的剂量改变或中断可能潜在地限制其抗肿瘤作用[。

　　HFS发生的机制尚不清楚，但其他TKIs如舒尼替尼和索拉非尼可诱发这种AE 。解释卡博替尼发生HFS的假想机制包括干扰周细胞介导的内皮生存机制，导致手脚毛细血管内皮受损。KIT抑制也被认为可以介导HFS，因为它在外分泌腺的导管上皮中强烈表达，在该处可以排泄药物。

　　综述了接受VEGF途径抑制剂治疗的患者的HFS的一般管理。由索拉非尼和舒尼替尼引起的HFS治疗的具体建议也已经发表。预防措施包括修脚以消除过度角化，使用润肤剂，局部剥脱以及保护压敏区域。对于HFS严重程度低的病例，使用尿素乳膏和氯倍他索乳膏以及需要镇痛的镇痛药可能足以控制AE 。建议从卡波替尼治疗的第一天开始使用尿素霜作为预防措施。对患者的教育也很重要，以便患者可以主动检测和帮助管理HFS，从而预防或减轻其严重程度。

　　恶心。

　　在METEOR试验的卡博替尼组中，恶心的发生频率为53％，而5％的患者患有3级恶心。在CABOSUN试验中，在32％的接受卡博替尼治疗的患者中存在这种AE，而3％的患者出现3级恶心。尽管尚无循证医学推荐卡博替尼引起的恶心治疗方法，但在这种情况下可使用甲氧氯普胺和恩丹西酮来通过细胞毒性化学疗法治疗恶心。应考虑恩丹西酮对QT延长的潜在影响，以及卡博替尼和恩丹西酮之间潜在的药物相互作用。也可以考虑将大麻滴入恶心。治疗恶心可能有助于食欲不振的患者（见下文）。

　　减肥和食欲下降。

　　在用卡博替尼治疗的患者中也观察到体重减轻和食欲下降。在METEOR试验中，35％的患者体重减轻，47％的患者食欲不振。多达3％的患者体重减轻或食欲减退达到3级。在CABOSUN中，有32％的患者经历了体重减轻，而4％的患者经历了3级体重减轻。

　　体重减轻是具有不同肿瘤类型的患者中经常观察到的现象。一种解释肿瘤患者体重减轻的推测机制，包括细胞因子，诱导脂解和蛋白质降解的肿瘤产物与神经肽之间的相互作用。据报道，细胞因子对体重的影响存在矛盾的结果，研究表明，患者体内细胞因子与体重减轻之间没有关联，而动物实验表明，施用细胞因子后食物摄入减少。

　　在接受卡博替尼治疗的患者中，有关体重维持策略的信息有限。在这种情况下，可以评估帮助厌食症患者或需要增重和增加食欲的药物，例如醋酸甲羟孕酮。食欲不振可能与恶心有关。上面讨论的用于恶心的管理方法在某些情况下可以改善食欲。

　　口腔炎。

　　METEOR试验的卡博替尼组中有22％的患者发生了口腔炎，但只有2％的患者在3级时出现了这种AE。据报道，在接受卡博替尼治疗的患者中，消化不良的发生频率为METEOR的24％，通常与口腔炎有关。据报道，CABOSUN的口腔粘膜炎和消化不良的发生率分别为36％和41％。少数患者（5.1％）经历了3或4级口腔粘膜炎。这些不良事件很少需要降低卡波替尼的剂量或暂时停止卡博替尼，但可能会影响患者的生活质量。

　　靶向药物诱发的口腔炎不同于化学疗法诱发的口腔炎。不同的TKIs，口腔炎的表现也不同。药物性口腔炎的机制尚不清楚，但可能与VEGFR抑制或其他作用（如口腔和肠道菌群变化）引起的舌毛减少有关。

　　良好的口腔卫生和饮食控制（例如，避免辛辣食物）可能有助于控制口腔炎。没有数据支持接受卡博替尼的患者任何特殊的口腔炎治疗策略；因此，在这种情况下，以前建议的预防剂或治疗方法可能值得评估。可以预防性地使用橄榄油漱口水和硫糖铝漱口水。强力霉素漱口水（两片溶于250毫升水中）和曲安西龙软膏是其他可能的治疗选择。

　　其他临床上重要的不良事件。

　　胃肠道（GI）穿孔是接受VEGF途径靶向抑制剂的RCC患者的罕见AE 。在METEOR或CABOSUN的出版物中没有报道这种AE，因为它的频率分别<10％和<30％，或者在试验中没有观察到。胃肠道疾病似乎在出现肠合并症的患者中发生，例如腹部癌变，溃疡，肠肿瘤坏死或先前的腹部或骨盆放疗。主要的预防性建议是在风险增加的患者中进行频繁的射线照相评估进行密切监测。当发生胃肠穿孔时，建议停止治疗。

　　METEOR试验的卡博替尼组中有23％的患者发生了任何程度的甲状腺功能减退。在CABOSUN试验中未报告甲状腺功能减退的发生率。VEGFR抑制剂引起的甲状腺功能减退可以通过脱靶和脱靶抑制来介导，后者更具投机性。指南建议在甲状腺刺激激素> 10 mIU / L的患者中用甲状腺素替代。有趣的是，据报道甲状腺功能减退症具有抗肿瘤作用，这可能是由于T4的增殖和促血管生成特性引起的。但是，T3耗竭可能会导致心脏AE。因此，对于甲状腺功能减退的激素替代疗法是必要的。一种创新的个性化方法将包括以最佳的T4 / T3比率管理T3和T4的组合。

　　在METEOR试验的卡博替尼组中有19％的患者经历过任何程度的贫血，在CABOSUN中有33％的患者经历过贫血。在METEOR和CABOSUN的患者中分别观察到6％和1％的患者出现3级或更高的贫血。通常，TKI的骨髓毒性归因于对KIT受体的抑制。为了检测和控制骨髓毒性，每两周一次血细胞计数可能是合适的，尽管这将取决于血细胞产生抑制的程度。如果再次发生3级骨髓毒性，建议在恢复后降低剂量。现在卡博替尼价格是多少，更多详情可咨询下方微信。