他拉唑帕尼(talazoparib)抗白血病功效

　　骨髓增生异常综合症（MDS）/慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML）和急性髓细胞性白血病（AML）的恶性造血细胞可能易受多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP1 / 2）和嘌呤/嘧啶核糖核酸内切酶1（ APE1）。PARP1 / 2和APE1是分别参与单链断裂修复和碱基切除修复的关键酶。在这里，我们研究了他拉唑帕尼（talazoparib）和APE1抑制剂III，PARP1 / 2和APE1抑制剂在原代CD34 + MDS / CMML细胞样品（n= 8； 4 MDS和4 CMML）以及原代CD34 +或CD34- AML细胞中的细胞毒性作用样本（n= 18）与健康的CD34 +供体细胞样本（n= 8）。

　　令人惊讶的是，talazoparib和APE1抑制剂III在选定的MDS / CMML和AML细胞样品中显示出关键的抗白血病作用。低剂量的他拉唑帕尼和APE1抑制剂III进一步提高了地西他滨在MDS / CMML和AML细胞中的细胞毒性。此外，低剂量的APE1抑制剂III增加了他拉唑帕尼在MDS / CMML和AML细胞中的细胞毒性作用。总而言之，他拉唑帕尼和APE1抑制剂III与单西他滨组合并相互结合时，显示出显着的抗白血病作用，为单一药物。因此，我们的发现支持在复杂的临床试验中进一步研究这些药物。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种有效的PARP1抑制剂，与SSB-R和BER有关。PARP1感官并结合到单链断裂（单链断裂）和向上的聚（ADP-核糖）的合成支链到几百单位长度上本身和靶蛋白。Talazoparib导致单链断裂的积累，这可转换成DNA双链断裂（DSB的）最终导致在DSB修复缺陷细胞死亡。此外，他拉唑帕尼将PARP1捕获在受损DNA的位置，并产生细胞毒性PARP1-DNA复合物，这可能是造成细胞毒性的主要原因。最近，已经证明低剂量的DNMTi会增加PARP1在DNA上的捕获，这可能会增强对白血病细胞的杀伤作用。

　　在这项研究中，我们分析了他拉唑帕尼和APE1抑制剂III在MDS / CMML和AML细胞中抗DSB修复的抗白血病作用。与健康的CD34 +供体细胞相比，他拉唑帕尼和APE1抑制剂III的细胞毒性功效单独进行了测试，与地西他滨联用，并且在原代CD34 + MDS / CMML细胞和原代CD34 +或CD34- AML细胞中相互结合。我们进一步分析不同参数和生物标志物包括细胞增殖，的相关PARP1/APE1mRNA表达，γH2AX焦点的水平，染色体畸变，并与细胞存活基因突变。

　　在本研究中，与健康的CD34 +供体细胞相比，使用了几种不同的方法研究了他拉唑帕尼和APE1抑制剂III在CD34 + MDS / CMML细胞以及CD34 +或CD34- AML细胞中的细胞毒性作用。此外，分析了潜在的预测标志物并将其与他拉唑帕尼和APE1抑制剂III的细胞毒性功效相关联。

　　他拉唑帕尼在多种MDS / CMML和AML细胞样品中作为单一药物并与地西他滨合用具有关键的抗白血病作用，这可能是由细胞毒性PARP1-DNA复合物的形成，DNMT1-DNA复合物，和PARP1-DNMT1-DNA复合物。值得注意的是，我们的数据表明，地西他滨与低剂量的他拉唑帕尼组合可能比单独使用地西他滨更有效地杀死MDS / CMML和AML细胞，这在约86％的MDS / CMML / AML细胞样品中通过抗白血病作用的增强得以证明。微信扫描下方二维码了解更多：