卡博替尼(Cabozantinib)一线治疗转移性肾癌

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，最初在甲状腺髓样癌中表现出活性，最近被美国食品药品管理局批准用于一线治疗进展后的转移性肾细胞癌的治疗。

　　在METEOR试验中，卡博替尼在所有三个终点均显示出显着改善的疗效。以依维莫司为有效比较剂的随机试验中，有效率，无进展生存期和总生存期较高。卡博替尼在CABOSUN试验中还显示出RCC一线环境的活性。该研究将未经治疗的转移性RCC患者随机分为卡博替尼或舒尼替尼，前者显示无进展生存期改善，这是主要终点。鉴于卡博替尼的初步疗效和独特的作用机制，未来有望在其他恶性肿瘤中得到适应症。

　　在这篇综述中，我们探讨了卡博替尼的作用机理，药效学和药代动力学，并综述了该药物在晚期肾细胞癌治疗中的发展途径。还讨论了在特定患者群体（如低风险患者和骨转移亚组）中的潜在益处。

　　卡博替尼的临床应用将在当前RCC竞争性治疗领域内解决。

　　卡博替尼（XL184）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子（VEGF）受体2，MET，并在转染（RET）以及KIT，AXL和FLT3时重排。已发现所有这些途径对于多种肿瘤类型的肿瘤生长，血管生成，存活和转移均很重要。

　　卡博替最早在乳腺癌，肺癌，鼠癌症模型研究甲状腺髓样癌（MTC）以及前列腺癌。甲状腺髓样癌的I期剂量递增试验得出结论，基于盐形式的分子量，最大耐受剂量为175 mg /天，相当于140 mg游离基药物，因此，II期推荐剂量为每天140 mg可商购的制剂卡博替尼的制备。随后的III期研究在MTC中确定了140 mg剂量，并导致FDA批准了该适应症。

　　在晚期肾细胞癌中，卡博替尼首先在大量预处理的患者中进行了临床研究，并显示出令人鼓舞的活性，部分缓解率为28％。一期研究招募了25名患者，所有患者至少接受过一种治疗，其中88％接受抗VEGF治疗（14名患者接受舒尼替尼治疗），50％接受了3种或更多种先前治疗。

　　卡博替尼的每日口服剂量为140 mg，被确定为最大耐受剂量。根据Heng标准，25例患者中有21例属于中危组，3例属于不良预后类别，只有1例属于有利风险类别。这项研究的缓解率非常可观，其中有7例（28％）达到了部分缓解，而13例患者表现出稳定的疾病（52％）。只有一名患者（4％）有疾病进展。中位无进展生存期为12.9个月，中位总生存期为15.0个月。四名患者发生了骨转移，其中四分之三显示出客观反应。两名患者出现骨痛，卡博替尼在两种方法中均能显着缓解症状。在此相对初步的基础上，但是在晚期RCC的药物-药物相互作用试验中观察到有希望的疗效，因此制定了III期注册试验计划。根据在转移性前列腺癌中进行的降剂量试验选择60 mg的剂量水平，该试验显示出可比的疗效和更好的耐受性。

　　一项重要的III期研究在晚期RCC患者中接受了VEGFR抑制剂治疗。要求患者具有清晰的细胞成分，工作状态为0–2，并具有适当的肝，肾和骨髓功能。在这项开放标签的随机3期试验中，患有晚期或转移性透明细胞肾细胞癌，可测量疾病以及先前接受一种或多种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的成年患者被随机分配为每天口服60 mg卡博替尼，或每天一次10毫克依维莫司。

　　卡博替尼治疗可显着改善无进展生存期（HR 0·51 [95％CI 0·41-0.62]； p <0·0001），客观缓解率达17％[95％CI 13–每次独立放射学检查结果显示依维莫司（3％[95％CI 2％-6％]）（p <0·0001）为22％。卡博替尼的中位PFS为7.4个月，依维莫司的中位PFS为3.8个月。上次报告的OS和安全性随访的中位时间为18·7个月。卡博替尼的中位总生存期为21·4个月（95％CI 18·7 –无法估计），依维莫司（风险比[HR] 0·66 [95％CI]为16·5个月（14·7-18·8）。 0·53-0·83]； p = 0·00026）。

　　主要不良事件反映卡博替尼的抗VEGF活性。常见的3或4级不良事件是高血压15％，腹泻13％，疲劳11％，手足综合征8％，贫血6％，高血糖1％和低镁血症5％。卡博替尼组的130名患者（39％）和依维莫司组的129名患者（40％）发生了3级或更严重的严重不良事件。病因不清楚的卡博替尼组有1例与治疗有关的死亡，依维莫司组有2例死亡（1例是曲霉菌感染，1例是吸入性肺炎）。其他明显的副作用包括声音障碍，口腔炎，头痛，头晕，皮疹，转氨酶升高，血清肌酐升高和甲状腺功能减退。

　　除了支持治疗和症状控制外，减少剂量是管理毒性的有效方法。卡博替尼的剂量水平为每天40 mg和每天20 mg。重要的是要注意，在METEOR研究中约60％的患者需要减少副作用引起的剂量。微信扫描下方二维码了解更多：