赛可瑞/克唑替尼的临床复发

　　在2007年，染色体重排导致基因融合，从而导致组成性活性间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合蛋白的表达被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动因素。在3％–7％的NSCLC患者中检测到ALK重排，尤其是在年轻的腺癌且从不吸烟或轻度吸烟的患者中。幸运的是，最初开发为靶向cMET的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼（赛可瑞）能够重新用于ALK重排（ALK +）NSCLC。尽管对克唑替尼具有戏剧性和持久的初始反应；但是，绝大多数患者会在几年内产生耐药性。对克唑替尼的耐药性是多种分子机制的基础。

　　克唑替尼是一流的口服小分子ATP竞争性抑制剂，最初被开发为cMET激酶抑制剂，随后发现其在生化表征过程中抑制ALK和ROS1激酶。这导致ALK + NSCLC患者参加了最初的克唑替尼治疗各种类型的晚期癌症患者的第一期临床试验（PROFILE 1001）。由于在剂量递增阶段入组的两名ALK + NSCLC患者有希望的临床活动，因此创建了一个扩展队列。根据该试验的前119名可评估患者的客观缓解率（ORR）为61％，以及在II期试验中使用crizotinib治疗的首批136例患者的ORR为50％（PROFILE 1005），克唑替尼获得FDA的加速批准。

　　克唑替尼已进行了两项III期研究。在二线治疗中克唑替尼与单药化疗的III期临床试验（PROFILE 1007）中，克唑替尼将无进展生存期（PFS）从3.0个月显着提高到7.7个月（危险比[HR] 0.49，P<0.001） 。克唑替尼组的ORR也显着更高，为65％，而化疗组为20％。在比较前期克唑替尼与铂类联合化疗的III期试验中（PROFILE 1014），克唑替尼将PFS从7.0个月显着提高到10.9个月（HR 0.45，P<0.001）。克唑替尼的ORR为74％，而化疗的ORR为45％。在两项III期研究中，与化学疗法相比，克唑替尼具有良好的耐受性，并且与生活质量的改善显着相关。基于PROFILE 1007的阳性数据，克唑替尼于2013年11月20日获得FDA的全面批准。克唑替尼最初由EMA批准为二线治疗药物，之后于2015年11月24日获准用于一线治疗。克唑替尼在许多其他国家/地区也被批准用于治疗晚期ALK + NSCLC患者。

　　ALK + NSCLC患者最常出现晚期疾病，涉及多个部位，特别是淋巴结，胸膜和心包表面，大脑和肝脏。尽管出现了戏剧性的且通常是持久的反应，但绝大多数用克唑替尼治疗的患者仍会发展疾病进展。大多数复发发生在治疗的第一年内，尽管很少见到持续反应超过6年的情况。对于大多数患者，克唑替尼治疗后的疾病进展将类似地涉及多个部位。在较小比例的患者中，已经描述了寡进展或仅限于少数转移部位的进展。

　　诊断ALK + NSCLC时和克唑替尼发生疾病时通常会发生脑转移。实际上，参加PROFILE 1014的患者中有26％的患者基线出现脑转移。同样，在一项单机构研究中，尽管使用克唑替尼治疗，但在诊断时和3年时，分别有23.8％和58.4％的患者存在脑转移。在使用PROFILE 1014进行治疗的脑转移患者中，克唑替尼治疗的患者的颅内疾病控制率（DCR）和颅内PFS显着高于化学治疗的患者。不幸的是，尽管显著改善与疾病克里唑替尼控制与化疗相比，中枢神经系统（CNS）的进展经常观察到。在PROFILE 1005和1007试验的回顾性汇总分析中，无症状未经治疗的脑转移患者颅内进展的中位时间为7个月，而全身进展的中位时间为12.5个月。在这项汇总分析中，在已知有脑转移的患者中，使用克唑替尼治疗时，CNS在70％的患者中是新病灶或非目标病灶进展的部位。值得注意的是，参加研究时没有脑转移的患者中有20％在克唑替尼上发生了脑转移。

　　作为失败的初始部位的中枢神经系统复发的易感性在很大程度上归因于克唑替尼（赛可瑞）的药代动力学缺陷。特别是，克里唑替尼是P-糖蛋白，药物流出泵的已知底物，在CNS药物的限制积累。在一些研究中，已证明在局部消融治疗脑转移瘤后恢复克唑替尼是目前进行颅外疾病控制的可行和有效策略。在I PROFILE 1001期临床试验中，在持续克唑替尼超出CNS进展的10例患者中，进展后的治疗持续时间为82天至> 591天。同样，在PROFILE 1005和1007上治疗的34例具有CNS进展的患者中，克唑替尼治疗进展后的中位时间为19.3周，范围为3.1至63.6周。值得注意的是，在34位患者中，有27位在进展后在接受克唑替尼治疗之前接受了局部中枢神经系统治疗。微信扫描下方二维码了解更多：