在克唑替尼Crizotinib难治性患者中已鉴定出几种耐药机制

　　约有1-2％的NSCLC患者和其他几种癌症（例如胆管癌，成胶质细胞瘤或结直肠癌）中观察到ROS1基因重排。克唑替尼是一种ALK/ROS1/MET抑制剂，对ROS1重排的肺癌非常有效，并用于临床。然而，克唑替尼耐药性是一个新兴问题，在克唑替尼难治性患者中已鉴定出几种耐药机制，例如继发激酶结构域突变（例如ROS1-G2032R）。　

　　在这里，我们在ROS1或NTRK重排的癌症的临床前模型中表征了一种新型的选择性ROS1/NTRK抑制剂DS-6051b。DS-6051b在体外和体内均对野生型和G2032R突变型ROS1重排的癌症或NTRK重排的癌症均具有显着的生长抑制作用。在这里，我们报道DS-6051b在临床前模型中可有效治疗ROS1或NTRK重排的癌症，包括具有次级激酶结构域突变（特别是对crizotinib以及lorlatinib和entrectinib高度耐药的G2032R突变的crizotinib耐药的ROS1阳性癌症），下一代ROS1抑制剂。　　

　　该异常激活酪氨酸激酶已经被鉴定为在非小细胞肺癌（NSCLC），以及许多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）致癌驱动几个遗传改变已经开发了靶向这些驱动癌基因产物。在驱动癌基因中，在0.1–5％的NSCLC患者中分别观察到了间变性淋巴瘤激酶（ALK），ROS原癌基因1（ROS1），转染过程中（RET）重排和神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）的染色体重排。　　

　　ROS1在约1-2％的NSCLC患者以及胆管癌，胶质母细胞瘤，卵巢癌，胃癌和结肠直肠癌中观察到基因重排7。所述ROS1致癌融合蛋白可以通过ALK靶向/ROS1/METTKI克里唑替尼，其被批准用于转移性ROS1重排的非小细胞肺癌的治疗。在一项1/2期临床试验（PROFILE1001）中，对克唑替尼的总缓解率为72％，中位无进展生存期达到19.2个月。

　　在大多数ROS1重排的NSCLC病例中，克唑替尼会引起明显的肿瘤缩小。但是，大多数患者将在几年的治疗中对克唑替尼产生抗药性。在ROS1酪氨酸激酶结构域的几个次级突变已经确定从克里唑替尼难治ROS1重排的非小细胞肺癌的癌症患者的样本的分子分析。ROS1G2032R突变类似于在耐克唑替尼，赛立替尼和依爱替尼的ALK重排肺癌中鉴定出的ALKG1202R突变。ROS1G2032R也类似于在耐恩替替尼的NTRK1重排的癌症中鉴定的NTRK1中的G595R突变。　　

　　我们先前曾报道ALKG1202R突变赋予对第一代和第二代ALK抑制剂的高水平耐药性，但对第三代ALK/ROS1抑制剂lorlatinib（PF-06463922）敏感。据报道，洛拉替尼可抑制ROS1G2032R，但与ALKG1202R相比，ROS1G2032R的半数最大抑制浓度（IC50）要高得多。我们先前发现卡博替尼是一种临床批准的甲状腺癌和肾癌多激酶抑制剂，在体外对ROS1G2032R具有活性，但尚未在体内或临床环境中进行评估。　　

　　该NTRK基因家族由NTRK1，NTRK2，和NTRK3。它编码受体酪氨酸激酶，并以依赖配体的方式在神经系统中起重要作用。但是，在癌症中，NTRK通常被视为融合癌基因，例如TPM3-NTRK1，它诱导NTRK1酪氨酸激酶的组成性活化，从而导致癌症进展。由于NTRK融合阳性癌症的生长取决于TRK酪氨酸激酶的活性，因此TRK酪氨酸激酶抑制剂可显着抑制肿瘤的生长。事实上，几个TRK抑制剂，如entrectinib或larotrectinib，已经证明，在跨各种癌症类型NTRK重排的癌症，包括肺癌，结肠直肠癌，甲状腺癌，和儿科癌症显着的应答。　　

　　在这里，我们开发和表征一种新型的ROS1/NTRK抑制剂DS-6051b，它是一种有效且选择性的ROS1和TRK家族抑制剂，能够抑制ROS1G2032R和其他耐克唑替尼Crizotinib的ROS1突变体。我们使用多种临床前模型研究DS-6051b的临床前抗肿瘤活性，包括：（1）Ba/F3和其他表达NTRK1融合或CD74-ROS1融合蛋白的细胞系，带有或不带有耐药突变，（2）ROS1-重新排列了癌症患者衍生的细胞系，以及（3）体内模型。详情请扫码咨询：