卡博替尼(Cabometyx)预防肿瘤引起的骨病变

　　卡博替尼（Cabometyx）是一种具有抗MET和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）活性的口服多酪氨酸激酶抑制剂，可诱导男性去势抵抗性前列腺癌骨转移的骨扫描病变消退。这项研究的目的是确定卡博替尼是否引起直接的抗肿瘤作用，通过调节骨骼产生的间接作用，或两者。

　　通过在小鼠中进行人类前列腺癌异种移植研究，我们确定了卡博替尼对软组织和骨骼中肿瘤生长的影响。

　　卡博替尼在前列腺癌的骨转移和软组织小鼠模型中抑制多种前列腺癌细胞系（Ace-1，C4-2B和LuCaP 35）的进程，但PC-3前列腺癌细胞仅抑制皮下生长。卡博替直接抑制前列腺癌细胞存活力和诱导细胞凋亡在体外和在体内，抑制细胞侵袭体外。卡波替尼在体外具有对成骨细胞活性的剂量依赖性双相作用和对破骨细胞产生的抑制作用，这在体内得到了反映。它分别阻断了前列腺癌细胞和成骨细胞样细胞中的MET和VEGFR2磷酸化。

　　这些数据表明卡博替尼具有直接的抗肿瘤活性。并且其调节成骨细胞活性的能力可能有助于其抗肿瘤功效。

　　超过80％的晚期PCa男性发生骨转移，其中大多数男性也会发生软组织转移。我们的结果表明卡博替尼在软组织和骨骼部位均有效对抗PCa。这些结果表明卡博替尼有效地诱导了与肿瘤微环境无关的肿瘤反应。此外，我们的结果表明，在患有PCa骨转移的男性的骨扫描中观察到的卡博替尼诱导的明显反应是由于抗肿瘤反应而不仅仅是对骨骼重塑的影响。

　　PCa骨转移的主要特征是成骨细胞；然而，现在已经认识到转移性病变是异质性的并且包含溶骨活性区域。我们评估的模型包括高度成骨细胞，混合成骨细胞/溶骨和高度溶骨肿瘤类型。卡博替尼对成骨细胞和混合性病变表现出有效的抗肿瘤活性；但在骨骼中生长时，对高度溶骨性PC-3细胞没有影响。由于在PCa中很少观察到与PC-3诱导的相似的单纯溶骨性病变，因此这些发现表明，卡博替尼对大多数PCa男性中存在的骨转移类型最有效。

　　卡博替尼抑制软组织中PC-3肿瘤生长但不抑制骨中观察到的结果表明PC-3细胞在体内对卡博替尼敏感，也表明可能存在微环境效应，可保护PC-3细胞免受骨头中卡博替尼的侵害。此外，在皮内和皮下PC-3细胞中卡博替尼介导的磷酸-MET和磷酸-VEGFR2抑制作用减弱的观察结果支持以下假设：肿瘤微环境的环境影响对卡波替尼的反应。但是，这似乎是PC-3细胞特有的，因为胫骨内C4-2B细胞对卡博替尼反应良好，这与这些细胞中磷酸-MET和磷酸-VEGFR2的减少有关。这种体内观察得到了体外研究表明卡博替尼降低了PC-3细胞的活力并诱导了其凋亡。但是，在体外PC-3细胞对卡博替尼抑制作用的敏感性低于成骨细胞特征（如C4-2B）的细胞。综上所述，这些结果表明PC-3细胞比其他评估的PCa细胞株对卡博替尼更不敏感，并且溶骨性骨微环境可能潜在地保护PC-3免受卡博替尼的抗肿瘤活性。骨溶解可能通过何种机制保护PCa细胞免受卡博替尼的影响，目前尚无定论。但是，众所周知，吸收骨会释放多种生长因子，这些生长因子可能会减少卡博替尼引起的增殖抑制或凋亡诱导。

　　总之，卡博替尼（Cabometyx）可有效抑制具有成骨细胞成分的PCa鼠模型中的肿瘤生长和肿瘤诱导的骨重塑。卡博替尼介导的对肿瘤诱导的骨变化的抑制作用似乎主要是由于其抑制肿瘤生长的能力，而不是对骨的直接作用。卡博替尼除微环境细胞外还靶向两个肿瘤细胞本身的能力可能会导致有效的抗肿瘤治疗。微信扫描下方二维码了解更多：