卡博替尼（Cabozantinib）早在乳腺癌，肺癌，鼠癌症模型研究甲状腺髓样癌（MTC）以及前列腺癌。甲状腺髓样癌的I期剂量递增试验得出结论，基于盐形式的分子量，最大耐受剂量为175 mg /天，相当于140 mg游离基药物，因此，II期推荐剂量为140 mg /天可商购的制剂Cometriq 的制备。随后的III期研究在MTC中确定了140 mg剂量，并导致FDA批准了该适应症。
在晚期肾细胞癌中，卡博替尼首先在大量预处理的患者中进行了临床研究，并显示出令人鼓舞的活性，部分缓解率为28％。一期研究招募了25名患者，所有患者至少接受过一种治疗，其中88％接受抗VEGF治疗（14名患者接受舒尼替尼治疗），50％接受了3种或更多种先前治疗。
卡博替尼的每日口服剂量为140 mg，被确定为最大耐受剂量。25例患者中有21例属于中危组，3例属于不良预后类别，只有1例属于有利风险类别。这项研究的缓解率非常可观，其中有7例（28％）达到了部分缓解，而13例患者表现出稳定的疾病（52％）。只有一名患者（4％）有疾病进展。中位无进展生存期为12.9个月，中位总生存期为15.0个月。四名患者发生了骨转移，其中四分之三显示出客观反应。两名患者出现骨痛，卡博替尼在两种方法中均能显着缓解症状。在此相对初步的基础上，但是在晚期RCC的药物相互作用试验中观察到有希望的疗效，因此制定了III期注册试验计划。根据在转移性前列腺癌中进行的降剂量试验选择60 mg的剂量水平，该试验显示出可比的疗效和更好的耐受性。
一项重要的III期研究在晚期RCC患者中接受了VEGFR抑制剂治疗。要求患者具有清晰的细胞成分，工作状态为0–2，并具有适当的肝，肾和骨髓功能。在这项开放标签的随机3期试验中，患有晚期或转移性透明细胞肾细胞癌，可测量疾病以及先前接受一种或多种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的成年患者被随机分配为每天口服60 mg卡博替尼，或每天一次10毫克依维莫司。分层因素包括纪念斯隆·凯特琳癌症中心风险组和先前使用VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗次数。次要终点包括客观反应率和安全性。
卡博替尼治疗可显着改善无进展生存期（HR 0·51 [95％CI 0·41-0.62]； p <0·0001），客观缓解率达17％[95％CI 13–每次独立放射学检查结果显示依维莫司（3％[95％CI 2％-6％]）（p <0·0001）为22％。卡博替尼的中位PFS为7.4个月，依维莫司的中位PFS为3.8个月。上次报告的OS和安全性随访的中位时间为18·7个月。卡博替尼的中位总生存期为21·4个月（95％CI 18·7 –无法估计），依维莫司。
主要不良事件反映卡博替尼的抗VEGF活性。最常见的3或4级不良事件是高血压15％，腹泻13％，疲劳11％，手足综合征8％，贫血6％，高血糖1％和低镁血症5％。卡博替尼组的130名患者（39％）和依维莫司组的129名患者（40％）发生了3级或更严重的严重不良事件。病因不清楚的卡博替尼组有1例与治疗有关的死亡，依维莫司组有2例死亡（1例是曲霉菌感染，1例是吸入性肺炎）。其他明显的副作用包括声音障碍，口腔炎，头痛，头晕，皮疹，转氨酶升高，血清肌酐升高和甲状腺功能减退。除了支持治疗和症状控制外，减少剂量是管理毒性的有效方法。卡博替尼的剂量水平为每天40 mg和每天20 mg。重要的是要注意，在METEOR研究中约60％的患者需要减少副作用引起的剂量。现在卡博替尼的仿制药也开始售卖了，更多详情可咨询下方微信。
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