劳拉替尼(Lorlatinib)耐药的原因

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂，在先前用第一代和第二代ALK抑制剂治疗过的ALK重排肺癌患者中具有公认的疗效。除了ALK激酶结构域中的复合突变外，其他驱动劳拉替尼耐药的耐药机制仍然未知。我们旨在表征ALK重排肺癌患者对劳拉替尼产生耐药性的机制，并在这种情况下设计新的治疗策略。

　　研究了5名对劳拉替尼耐药的患者的耐药机制。纵向肿瘤活检使用高通量下一代测序进行了研究。建立了患者来源的模型以表征获得性耐药机制，并产生了Ba / F3细胞突变体以研究新型ALK化合物突变的作用。在体外和体内评估了药物组合策略以克服洛来替尼的耐药性。

　　结果：确定了导致劳拉替尼耐药的潜水员生物学机制。上皮间质转化（EMT）介导了两种患者来源的细胞系的耐药性，并且容易受到SRC和ALK双重抑制。我们对患者中发生的三个ALK激酶结构域化合物突变（L1196M / D1203N，F1174L / G1202R和C1156Y / G1269A）进行了表征，劳拉替尼对ALK的抑制敏感性不同。我们确定了由NF2功能突变丧失引起的耐药性旁路机制，赋予对mTOR抑制剂治疗的敏感性。

　　这项研究表明，劳拉替尼的耐药机制多种多样且复杂，需要新的治疗策略来根据疾病进展调整治疗方案。

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）是胰岛素样酪氨酸激酶受体家族的成员，参与几种肿瘤类型的肿瘤发生。ALK基因重排发生在肺腺癌（3-6％）。诊断为ALK重排的肺癌患者可受益于ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。

　　劳拉替尼是一种有效的第三代ALK抑制剂，能够克服对第一代和第二代ALK抑制剂（包括由G1202R突变介导的那些）的抗性，并且对脑转移具有明显的活性。在先前的具有两个或更多ALK抑制剂和中位PFS治疗的患者的39％中观察到与劳拉替尼临床反应为6.9个月。但是，与第一代和第二代ALK抑制剂一样，对劳拉替尼治疗的耐药性总是会发生。

　　劳拉替尼，最近已经授予FDA批准，是为克唑替尼耐药患者的新的标准治疗，并用ceritinib或alectinib前期治疗之后的第二代ALK抑制剂。通过这项研究，我们通过深入的分子谱分析以及PDX和细胞系的发展，通过对肿瘤活检和ctDNA的纵向评估，了解了对这种靶向药物产生抗性的适应性机制。

　　Yoda及其同事最近描述了ALK激酶结构域的单个等位基因上突变的连续积累，以介导约35％先前接触过第一代和第二代TKI的患者的耐药性。除了这些关键发现之外，我们还从患者肿瘤活检组织中鉴定并鉴定了三个新的化合物突变（F1174L / G1202R，L1196M / D1203N和C1156Y / G1269A）。C1156Y / G1269A复合突变在Ba / F3细胞和患者来源的细胞系中均保持对劳拉替尼的敏感性，这表明即使在存在复合突变的情况下，共同出现的脱靶耐药机制也可以驱动疾病进展。与先前描述的L1196M / G1202R突变相似，L1196M / D1203N突变赋予洛洛替尼耐药性高水平。

　　另一方面，与单个G1202R突变相比，G1202R / F1174L复合突变导致对劳拉替尼的耐药性温和增加，并且可能通过增加体外lorlatinib剂量来靶向。然而，由于毒性增加的风险，这种方法在患者中不可行。最近的一项研究进一步证明了这一点，该研究报告了通过ENU诱变筛选从G1202R突变Ba / F3细胞中获得的F1174L突变的体外获取，该突变暴露于低剂量的洛拉替尼，传达了对该药物的低水平耐药性。在该患者中，在ctDNA中检测到多个继发性ALK突变，其中G1202R和S1206F被证实是顺式的，表明复合突变可能是多克隆事件。

　　总之，ALK重排肺癌患者对劳拉替尼耐药的机制可能是多种多样的，也很复杂。我们在这里表明，纵向肿瘤采样与患者衍生模型相结合，可以提供有关肿瘤动力学和疾病进展基础生物学过程的新见解，从而有助于设计新的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：