卡博替尼Cabozantinib对肝细胞癌患者的试验流程

　　耐心

　　符合条件的患者年龄在18岁或以上，接受过病理诊断的肝细胞癌，不适合治愈，并患有Child-Pugh A级肝功能（可能的15分中，得分为5到6分，较高的分数表示更严重的肝病；该分数是肝功能的五项临床指标的总和：总胆红素，血清白蛋白，凝血酶原时间，腹水和肝性脑病）。符合条件的患者已接受过索拉非尼的先前治疗，并且在至少一种肝细胞癌全身治疗后已出现疾病进展，但他们最多可以接受两次先前的全身治疗。其他纳入标准包括东部合作肿瘤小组（ECOG）的绩效状态评分为0或1（以5分制，得分越高表示残疾越大），适当的血液学检查和适当的肾功能。患者不能曾接受过卡博替尼（Cabozantinib）的治疗，也不能患有不受控制的临床重大疾病。

　　试用设计

　　在这项双盲的3期临床试验中，将患者按2：1的比例随机分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。根据病原学因素，通过交互反应系统在中央位置通过使用根据基因分层的置换块进行随机分组，地理区域（亚洲或其他），以及肝外疾病传播和/或大血管侵犯或两者兼有的证据。

　　患者每天服用一次口服60mg卡博替尼片或匹配的安慰剂片。治疗中断和减量（减至40mg，然后减至20mg）用于处理不良事件。只要研究人员判断患者具有临床获益，或者直到他们产生不可接受的毒性作用，患者就继续采用指定的试验方案。只要患者继续具有临床获益，就允许他们接受超出放射学进展的卡博替尼或安慰剂。

　　终点和评估

　　主要终点是总体生存期，定义为从随机原因到任何原因死亡的时间。次要疗效终点为无进展生存期（定义为从随机分组到影像学进展或因任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准）和客观缓解率（已确认完全缓解或部分缓解的患者百分比）。在基线时和随机分组后每8周通过计算机断层扫描或磁共振成像评估肿瘤。评估持续至影像学进展或卡波替尼或安慰剂停用后8周，以较晚发生者为准。研究者根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版评估了肿瘤反应和进展。持续评估安全性，并由研究者根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版评估不良事件的严重性。此处未报告药代动力学，与健康相关的生活质量和生物标记物的分析结果。

　　审判监督

　　由每个中心的伦理委员会或机构审查委员会批准，并且该试验是根据国际统一临床实践良好会议指南和《赫尔辛基宣言》的原则进行的。每位患者均获得书面知情同意。一个独立的数据和安全监控委员会在试验期间审查了安全性和有效性。该试验是由第一作者和最后一位作者与申办者合作设计的，作者和申办者负责数据的收集和分析。作者保证试验符合协议的真实性以及数据的准确性和完整性。第一位和最后一位作者与赞助者共同撰写了手稿的初稿。赞助商提供了医学写作支持。

　　统计分析

　　计划进行三项总体生存主要终点的分析，当时发生了预期死亡的大约50％，75％和100％。我们估计样本量为760名患者，总共621例死亡，将为该试验提供90％的功效，以发现偏爱卡博替尼的风险比为0.76，优于安慰剂，并进行5％的双向log-rank检验重要程度。假设安慰剂组的平均总生存期为8.2个月和指数分布，这相当于卡博替尼组的中位总生存期（10.8个月）延长了32％。

　　根据意向治疗原则评估所有随机分配患者的疗效。在接受至少一剂试验方案的所有患者中评估安全性。对于事件到达时间的终点，通过分层对数秩检验进行假设检验，并调整随机化时使用的分层因子。中位持续时间和相关的95％置信区间采用Kaplan-Meier方法估算。危险比通过单变量Cox回归模型估算，而随机分组是唯一的预测因子。总体分析的危险比是根据针对随机分层因素调整后的模型计算得出的。预先规定了所有总体生存和无进展生存的亚组分析，除了那些基于疾病的肝外扩散或大血管浸润作为单独因素以及基于索拉非尼作为唯一的先前治疗方法的分析。对于亚组分析，没有对多重性进行任何调整，并且置信区间被认为是描述性的。现在卡博替尼仿制药也有售卖的了，更多详情可咨询下方微信。