乐伐替尼/仑伐替尼对肝肾细胞癌的作用详情

　　在一项I期研究中，对20例肝功能为Child-Pugh A（CP-A，评分为5-6）和Child-Pugh B（CP-B，评分为7-8）的肝细胞癌（HCC）患者，其12 mg每天一次将乐伐替尼给予CP‐A，8 mg给予CP‐B；这导致3例PR和14例任何程度的肿瘤缩小的PR。乐伐替尼（仑伐替尼）在HCC中的第一期II期临床试验在日本和韩国进行。

　　在该试验中，对不符合局部治疗资格的HCC患者，在28天的周期中每天一次给予乐伐替尼12 mg。共有46名患者入选。除了一个人，其他人都是CP-A。在37％的患者中可见PR。在41％的患者中观察到SD，DCR为78％。OS中位数为18.7个月，TTP为7.4个月。常见的AE是高血压（76％），手掌-足底红细胞感觉异常综合征（PPES; 65％），食欲下降（61％）和蛋白尿（61％）。减药74％，停药22％。

　　一项关键性的试验REFLECT试图将乐伐替尼与当时标准的非劣效设计中不可切除的HCC护理剂索拉非尼进行比较。由于宏观门静脉侵犯或肝外扩散或两者兼而有之，患者被认为无法切除。涉及20个国家/地区的154个站点，招募954位合格患者。乐伐替尼（n= 478）12毫克（> 60公斤体重）或8毫克，每日一次（<60公斤）或索拉非尼（n= 476）以28天的周期每天两次给这些患者服用400毫克。该研究达到了其非劣质性目标，设定的余量为1.08。危险比为0.92（CI 0.79–1.06）。乐伐替尼组的中位OS为13.6个月，索拉非尼组的12.3个月。

　　REFLECT试验还显示，与索拉非尼相比，乐伐替尼的PFS有统计学意义的改善。乐伐替尼组的中位PFS为7.3个月，索拉非尼组为3.6个月。 来伐替尼的常见不良事件包括高血压（42％），腹泻（39％），食欲下降（34％）和体重下降（31％）。接受索拉非尼治疗的患者中常见的有PPES（52％），腹泻（46％），高血压（30％）和食欲下降（27％）。此外，乐伐替尼的ORR显着高于索拉非尼的9％（24％）（赔率3.13； 95％CI 2.15-4.56；p<.001）。基于这些数据，FDA批准将乐伐替尼用于不可切除的HCC的一线治疗。

　　在I期研究42中，乐伐替尼在肾癌中显示出令人鼓舞的活性。PFS中位数超过500天。我的另一项研究也显示了对肾癌的反应。随后，一项Ib期研究表明，将12 mg或18 mg 乐伐替尼（最大耐受剂量[MTD]）与5 mg依维莫司联合用于不可切除或转移性肾细胞癌（RCC），可产生83％的最佳缓解率（n= 18），PR 33％和SD 50％。一项随机，第二阶段，开放标签，多中心试验在五个国家/地区的37个中心进行了这项研究，招募了患有晚期透明细胞RCC的患者。 纳入接受VEGF靶向治疗并在9个月内或9个月内进展的患者。

　　患者以1：1：1的比例随机分配，以28天的周期接受乐伐替尼（24 mg /天），依维莫司（10 mg /天）或乐伐替尼和依维莫司（18 mg /天和5 mg /天），直到疾病进展或不可接受的毒性。主要目标是在意向治疗人群中进行PFS。在15个多月的时间里，有153名患者被分配接受乐伐替尼加依维莫司（n= 51），单药乐伐替尼（n= 52）或单药依维莫司（n= 50）。与单独使用依维莫司相比，乐伐替尼加依维莫司显着延长了PFS（中位14.6个月对5.5个月； HR 0.40； 95％CI 0.24-0.68；p= .0005）。

　　然而，乐伐替尼加依维莫司与单独的乐伐替尼并没有显着差异（PFS 7.4个月； HR 0.66； 95％CI 0.30-1.10；p= 0.12）。 与单独使用依维莫司相比，单药仑伐替尼显着延长了PFS（HR 0.61； 95％CI 0.38–0.98；p= .048）。与单独使用乐伐替尼的患者（79％）或乐伐替尼加依维莫司的患者（71％）相比，分配单药依维莫司（50％）的患者较少发生G3和4事件。

　　在分配给乐伐替尼加依维莫司的患者中，常见的G3 / 4治疗紧急事件为腹泻（20％）。在那些被分配为单药仑伐替尼的患者中，它是蛋白尿（19％）；在分配了单药依维莫司的人群中，贫血的发生率为12％。在治疗期间发生了2例死亡，乐伐替尼加依维莫司组有1例脑出血，单药乐伐替尼引起的1例心肌梗死均与研究药物有关。微信扫描下方二维码了解更多：