达布拉非尼是几种BRAF激酶突变形式的抑制剂，曲美替尼是MEK1和MEK2活化及激酶活性的可逆抑制剂。最初对这两种化合物进行了研究并获准将其作为单药治疗BRAFV600E突变型转移性黑色素瘤。与达卡巴嗪相比，达布拉非尼导致无进展生存期（PFS）显着增加（中位数，5.1个月与2.7个月；p<.0001），与曲美替尼相比，与化疗相比，曲美替尼导致PFS显着增加（中位数，4.8与1.5个月相比；对于BRAFV600E或V600K突变型转移性黑色素瘤，p<.0001）。
由于dabrafenib和曲美替尼会影响MAPK途径内的不同靶标，因此与单独的单一疗法相结合的治疗方法可能会改善预后。在两项不可切除或转移性BRAFV600E/K突变性黑色素瘤患者的两项临床试验中证实了这一假设，与dabrafenib加安慰剂或vemurafenib相比，dabrafenib加曲美替尼可显着改善OS，PFS和客观缓解率单一疗法。
由于在NSCLC患者中也发现了BRAF突变，因此在多中心，II期，非随机，多队列，开放标签的BRF113928试验中，研究了dabrafenib作为单药疗法和曲美替尼联合治疗BRAFV600E突变型转移性NSCLC患者的情况。经组织学确认为IV期BRAFV600E突变型NSCLC才可入组。将患者分为三个队列（A，B和C）。队列A招募了先前接受过治疗的患者（n=78），每天两次接受150mg达拉非尼单药治疗。
B组（先前接受过治疗[n=57]）和C组（未接受过治疗[[n=36]）接受150毫克达布非尼每日两次加曲美替尼2毫克每日一次的联合治疗。主要终点是研究者评估的总体缓解率，主要次要终点包括研究者评估的PFS和OS以及安全性。患者的中位年龄为64-67岁（范围28-85岁）。多数患者的东部合作肿瘤小组基线表现为0（27％）或1（63％）。几乎所有参与者（96％）都患有腺癌，而68％是现在或以前的吸烟者。
队列A的结果（中位随访时间为10.7个月）证明了dabrafenib单药治疗的临床活性，先前治疗的患者中有33％报告了部分缓解（PR），中位缓解期为9.6个月（95％置信区间）[CI]，5.4–15.2个月）。PFS和OS的中位数分别为5.5个月（95％CI，3.4-7.3个月）和12.7个月（95％CI，7.3-16.9个月）。
但是，正如在黑色素瘤患者中所观察到的，与达拉非尼单药间接治疗相比，达拉非尼加曲美替尼联合治疗可增强NSCLC患者的临床活性。在队列B中，先前用dabrafenib加曲美替尼Trametinib治疗的BRAFV600E突变型NSCLC患者中有66.7％（95％CI，52.9％–78.6％）的患者获得了缓解，包括5％的完全缓解（CR）和61％的PR。
PFS的中位数为10.2个月（95％CI，6.9-16.7个月），OS的中位数为18.2个月（95％CI，14.3个月至无法估计）。在队列C中未接受过治疗的患者中观察到了相似的结果；64％的患者有反应（58％的PR；6％的CR），中位PFS为10.9个月（95％CI，7.0-16.6个月）。在对队列C进行初步分析时，中位OS为24.6个月（95％CI，12.3个月至无法估计），而2年OS为51％（95％CI，33％–67％）。根据该试验的数据，该组合于2017年6月被FDA批准。详情请扫码咨询：
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