三分之一的接受BRAF和MEK联合抑制治疗的BRAF突变型转移性黑色素瘤患者在6个月内进展。这些患者的治疗选择仍然有限。在这里，我们分析了10例接受达拉非尼（Dabrafenib）和曲美替尼联合治疗的患者的20株BRAFV600突变性黑色素瘤转移，其耐药机制和反应的遗传相关性。在进展中的9/11肿瘤中发现了耐药机制，并在9/10肿瘤中发生了MAPK重新活化，通常是通过BRAF扩增和激活NRAS和MEK2的突变来实现的。
我们的数据证实了MEK2C125S，但不是MEK1C121S的同义词蛋白，赋予对联合疗法的抵抗力，突出了这些激酶之间的功能差异以及联合疗法耐药的黑色素瘤中MEK2突变的优势。外显子组测序未发现其他进展特异性耐药候选物。尽管如此，大多数黑色素瘤在基线时还携带其他致癌突变（例如RAC1和AKT3），这些突变激活MAPK和PI3K途径，因此预计会减弱对MAPK抑制剂的反应。
结合BRAF和MEK抑制作用的靶向有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的治疗方法最近被澳大利亚治疗药物管理局批准，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗BRAFV600突变型转移性黑色素瘤。与单药达拉非尼相比，BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼联合的II期随机研究显着提高了缓解率（76％vs 54％），无进展生存期延长（PFS； 9.4 vs 5.8个月）并降低了皮肤毒性，BRAFV600突变型转移性黑色素瘤患者。与达拉非尼（NCT01584648）进行该组合的III期研究表明，该组合治疗的队列中的PFS有所改善（危险比0.75，P= 0.035）并且与该组合相比，该组合的总体生存期（OS）获益维罗非尼单一疗法（NCT01597908）。其他BRAF和MEK抑制剂的组合，包括与维罗非尼结合考比替尼与比美替尼组合（NCT01689519）和康奈非尼（LGX818），已经或目前也正在在BRAF正在进行的临床试验中进行评估V600-mutant黑色素瘤患者。
尽管临床结果显着改善，并有长期反应的报道，但达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者中有50％在9-10个月时进展，而耐药仍然是改善患者预后的障碍。到BRAF抑制剂单一治疗获得性抗性主要由MAPK活化从动，经由BRAF拷贝数增加，异常的BRAF剪接突变NRAS或MEK1/2和受体酪氨酸的激酶上调。
MAPK信号的作用和改变的谱赋予对联合的BRAF和MEK抑制的抵抗力仍然未知。鉴于许多BRAF抑制剂的抗性机制是MEK抑制敏感，单独使用或与抑制BRAF组合，电阻的MAPK无关的机制可能与组合BRAF / MEK抑制治疗黑色素瘤地预期占主导地位。然而，一项对5名天真的BRAF抑制剂患者的研究显示，他们对BRAF和MEK联合抑制具有抗药性，其中3名患者潜在的耐药机制，包括MEK2Q60P突变，BRAF扩增基因和缺乏外显子2–10的BRAF剪接变体的表达。在MEK2Q60P突变和BRAF扩增已显示赋予对组合BRAF和MEK抑制在临床前模型。BRAF-剪接变体，然而，仍然MEK抑制敏感，因此，BRAF的贡献ex2-10Δ组合BRAF / MEK抗性仍不清楚。
定义获得的对BRAF和MEK联合抑制的抗药性机制以及它们与单药BRAF抑制所观察到的抗药性之间的差异可能为治疗开发提供机会，尤其是在临床获益最小的患者中。在这里，我们描述了20例黑色素瘤样本的耐药机制，这些样本来自10例曾对BRAF和MEK抑制剂联合治疗产生早期耐药的BRAFV600突变型黑素瘤患者。
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