EGFR抑制剂与曲美替尼Trametinib联合持续产生加和作用

　　鉴于涉及plc-γ1是吉非替尼抑制的可能途径的细胞信号数据，我们将吉非替尼与stat3（CMPD-1893），MEK1/2（trametinib），mTOR（雷帕霉素）的抑制剂相结合，并将其与之前的结果进行了比较指出了吉西他滨的化学疗法可确定最佳药物组合。　　

　　此外，我们使用Compusyn软件分析了吉非替尼，曲美替尼和吉西他滨的组合，以检测观察到的效果是否符合拮抗（CI>1），加成（CI=1）或协同（CI<1）效果的标准。筛选PDAC细胞系以将100nM吉非替尼与100nM吉西他滨或1μM吉西他滨。单独使用吉非替尼与吉非替尼和吉西他滨联合治疗之间没有观察到显着差异，除了在HPAF-II细胞中，与单独使用任一药物相比，100nM和1μM吉西他滨均对100nM吉非替尼表现出加和作用。　　

　　接下来，将ERK1/2途径抑制剂曲美替尼与吉非替尼联合使用。细胞单独用10nM或100nM曲美替尼或与100nM吉非替尼联合处理。在所有四个敏感细胞系中，单独使用吉非替尼和曲美替尼的浓度与联合吉非替尼和曲美替尼的组合相比，持续10nM的曲美替尼的浓度始终产生显着差异。进一步证实了联合治疗中下游对p-ERK的完全抑制。在吉非替尼不敏感或兴奋性细胞系中未观察到累加作用。　　

　　用STAT3抑制剂CMPD-1893和100nM吉非替尼联合筛选STAT3抑制剂CMPD-1893，浓度为100nM和1μM。吉非替尼和CMPD-1893的组合在一种敏感细胞系CFPAC-1中产生了显着差异，但在PL45，CAPAN-2或HPAF-II细胞中却没有产生显着差异。最后，还用浓度为10nM和100nM的mTOR抑制剂雷帕霉素与100nM吉非替尼联合筛选了6种细胞系。与吉普替尼和雷帕霉素的组合相比，在两种敏感的细胞系PL45和CFPAC-1中，与单独使用两种药物相比，吉非替尼产生了显着差异，而在CAPAN-2或HPAF-II细胞中则没有。　　

　　为了确定观察到的吉非替尼的联合作用是否可以应用于其他EGFR抑制剂，使用相似的试验设计将100nM西妥昔单抗与吉西他滨或曲美替尼联合使用。单独使用100nM或1μM吉西他滨或与100nM西妥昔单抗组合治疗先前指出的6个PDAC细胞系。　　

　　只有PL45与单独使用100nM西妥昔单抗和100nM吉西他滨的两种药物相比显示出显着差异。由于曲美替尼与吉非替尼联用已显示出最全面的作用，因此我们测量了西妥昔单抗与10nM或100nM曲美替尼Trametinib联用的作用。与吉非替尼治疗相似，西妥昔单抗和曲美替尼的组合在HPAF-II，CFPAC-1，PL45和CAPAN-2细胞中产生显着作用，但在西妥昔单抗不敏感细胞MIA-Paca和Panc-1中却没有。详情请扫码咨询：