卡博替尼Cabozantinib在晚期和进展期肝细胞癌患者中的作用

　　卡博替尼（Cabozantinib）抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体1、2和3，MET和AXL，这些激酶与肝细胞癌的进展以及对索拉非尼的耐药性的发展有关，索拉非尼是晚期疾病的标准初始治疗方法。这项随机，双盲，3期临床试验评估了卡博替尼与安慰剂相比在先前治疗的晚期肝细胞癌患者中的作用。

　　肝癌致死率的上升速度快于美国其他癌症致死率。可用于大多数情况下，全身性治疗选择是有限的。尽管几个进展，在大多数的患者的预后仍较差，并且需要额外的治疗选择。血管内皮生长因子（VEGF）通路是肝细胞癌的既定治疗靶标，但靶向该通路的临床获益有限，这表明抑制其他信号通路可能会提高疗效。与VEGF一样，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤缺氧诱导。MET和AXL在肿瘤生物学发挥不同的作用，包括促进的上皮-间充质转换，侵袭和转移，和两个激酶在抗血管生成治疗的抗性有关。MET或AXL的高表达可能与不良预后的患者肝细胞癌，相关联和增加的MET表达或活化已与肝癌患者，并用在临床前模型索拉非尼电阻先前索拉非尼治疗有关。

　　卡博替尼是酪氨酸激酶的抑制剂，包括VEGF受体1、2和3，MET和AXL，在小鼠肝细胞癌模型中可抑制肿瘤的生长。在第2阶段，随机停药试验中，显示出卡博替临床活性在晚期肝细胞癌，不管他们是否已收到用索拉非尼治疗前;中位总生存期为11.5个月，中位无进展生存期为5.2个月。

　　总共以2：1的比例将707名患者随机分配接受卡博替尼（60 mg每天一次）或匹配的安慰剂。符合条件的患者已接受过索拉非尼的先前治疗，在至少一项针对肝细胞癌的全身性治疗后疾病进展，并且可能已经接受了至多两种先前针对晚期肝细胞癌的全身性治疗方案。主要终点是总体生存率。次要终点是无进展生存期和客观缓解率。

　　在第二个计划的中期分析中，该试验显示卡博替尼的总体生存期显着长于安慰剂。卡博替尼的中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（死亡风险比为0.76； 95％置信区间[CI]为0.63至0.92； P = 0.005）。卡博替尼的中位无进展生存期为5.2个月，安慰剂为1.9个月（疾病进展或死亡的危险比，0.44； 95％CI，0.36至0.52； P <0.001），客观缓解率为4％且低于分别为1％（P = 0.009）。

　　卡博替尼组68％的患者发生3或4级不良事件，安慰剂组36％的患者发生。最常见的高级别事件为手掌-足底红斑感觉异常（卡波替尼17％，安慰剂0％），高血压（16％vs. 2％），在先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者中，卡博替尼治疗的总生存期和无进展生存期均高于安慰剂。卡博替尼组的严重不良事件发生率约为安慰剂组的两倍。现在卡博替尼仿制药也有售卖的了，更多详情可咨询下方微信。