卡博替尼(Cabozantinib)可诱导小鼠肿瘤清除

　　靶向肿瘤细胞中异常信号通路的几种激酶抑制剂已被用于癌症治疗中。然而，它们对肿瘤免疫微环境的影响仍然知之甚少。酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼在多种恶性肿瘤的癌症临床试验患者中均表现出惊人的反应。在这里，我们显示卡博替尼可快速根除侵袭性，分化差的PTEN / p53缺陷型小鼠前列腺癌。这与嗜中性粒细胞趋化因子从肿瘤细胞（包括CXCL12和HMGB1）的释放增强有关，导致嗜中性粒细胞强烈渗透到肿瘤中。至关重要的是，抗体介导的粒细胞耗竭或HMGB1中和或用CXCR4抑制剂plerixafor阻断嗜中性白细胞趋化性消除了卡博替尼（Cabozantinib）诱导的小鼠肿瘤清除。

　　Cabozantinib（卡博替尼）是一种混杂受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，对c-MET，VEGFR2，RET，KIT，AXL和FLT3具有有效活性，所有这些都与肿瘤的生长和存活有关。卡博替尼已被FDA批准用于治疗甲状腺髓样癌（MTC），甲状腺癌（RET）驱动的恶性肿瘤。在一项针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的II期随机终止试验中，有72％的患者软组织病变消退，而68％的患者对Technectium-99m骨扫描的反应有所改善，包括12％的患者完全消退。 。在CRPC中，这种戏剧性的骨骼扫描反应是前所未有的，采用当前的护理标准疗法可以治疗骨转移。该试验显示，经卡博替尼和安慰剂治疗的人群中位无进展生存期（PFS）分别为23.9和5.9周，经卡博替尼治疗后，骨转换标志物和骨痛显着降低。

　　尽管有令人鼓舞的II期临床试验结果，但卡博替尼在经过大量预处理的转移性CRPC患者（COMET-1）中的最新III期试验未能证明卡博替尼相对于泼尼松的总体生存率（OS）有统计学上的显着提高。与先前的II期结果一致，卡博替尼组与泼尼松组的中位X线PFS（HR，0.48; 95％CI，0.40至0.57;分层对数秩p <0.001）分别为5.6个月和2.8个月。此外，随机III期试验（METEOR）的卡博替尼对依维莫司在VEGFR-抑制剂抗性肾细胞癌（RCC）显示在疾病进展（42％的降低）。因此，对卡博替尼的抗肿瘤机制有更深入的了解对于最有可能对药物产生反应的患者进行基于生物标志物的分层至关重要。

　　PTEN缺失和p53功能是人类CRPC（常见的遗传事件）。前列腺素Cre驱动的条件性前列腺特异性PTEN和p53基因敲除小鼠（Pb-Cre; PTENfl / flp53fl / fl）最早在9周时就发展为侵袭性CRPC，并在3个月大时出现局部侵袭性肿瘤，它们到7个月大时都会对宿主致命。在这里，我们显示卡博替尼在48小时内根除了这些小鼠中分化差的浸润性腺癌，并伴有嗜中性粒细胞浸润到肿瘤床中。令人惊讶的是，用HMGB1中和性单克隆抗体或CXCR4抑制剂plerixafor进行的中性粒细胞耗竭或趋化性阻滞逆转了卡博替尼引起的肿瘤清除率。这些数据提供了强有力的证据，证明卡博替尼引起中性粒细胞介导的抗癌先天免疫反应，从而根除肿瘤。

　　卡博替尼可引起先天性免疫反应作为其作用机制的一部分，这一发现对它在存在可能损害免疫功能的治疗方案（如先前的清髓性化学疗法或免疫抑制性类固醇的使用）存在下的应用具有深远的意义。卡博替已经获得FDA批准在两个不同的实体恶性肿瘤，MTC和RCC。MTC和RCC通常都不会对化学疗法产生反应，因此参与这些试验的患者通常是未经化疗的。另一方面，CRPC III期试验的患者接受了多西他赛化疗的预处理，这可能解释了CRPC试验未能达到其总体生存终点的原因。除了嗜中性白血球耗竭，普乐力克治疗和HMGB1中和，伴随地塞米松治疗也减弱了卡博替尼介导的肿瘤清除率。由于晚期前列腺癌患者经常接受激素治疗，因此可能会干扰激素和/或细胞毒性化学疗法引起的抗肿瘤免疫反应，因此该观察在临床上具有重要意义。

　　晚期癌症患者对基于T细胞检查点封锁的疗法抱有极大的热情。在黑色素瘤，RCC和非小细胞肺癌中，基于适应性T细胞的免疫检查点阻断策略（PD-1 / PD-L1抑制剂）已获得FDA批准。但是，所有恶性肿瘤中仍有一部分患者对这些疗法无效。在具体的恶性肿瘤类型，如CRPC和胰腺导管腺癌，但对这些T细胞检查点封锁疗法的反应极少，这突出表明对研究组合疗法以改善对CTLA-4和/或PD-1 / PD-L1封锁的临床反应的强烈需求未得到满足。卡博替尼与激活适应性免疫的方法（例如T细胞检查站封锁或基于疫苗的方法）的组合可能为晚期癌症患者提供持久的益处，并有待进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：