卡博替尼(Cabozantinib)在PCa中的疗效

　　卡博替尼（Cabozantinib）是多种受体酪氨酸激酶（包括MET和VEGFR2）的抑制剂。在晚期前列腺癌（PCa）的II期临床试验中，卡博替尼治疗可改善68％可评估患者的骨扫描。我们的研究旨在确定卡博替尼靶点在PCa进展过程中的表达，并评估其在临床前模型中对激素敏感和去势抵抗的PCa的功效，同时描述其对肿瘤和骨骼的作用。使用包含正常前列腺，原发性PCa以及软组织和骨转移的免疫组织化学和组织微阵列，我们的数据显示MET，P-MET和VEGFR2的水平在PCa进程中正在增加。我们的数据还表明，卡博替尼靶标的表达在骨转移中特别明显。在体内，卡博替尼抑制骨中PCa的生长以及皮下肿瘤的生长。此外，卡波替尼治疗降低了骨对肿瘤的反应，并导致正常骨量增加。总而言之，卡博替尼靶标在原发性和去势抵抗性转移性PCa中的表达模式及其在两种不同PCa模型中的功效表明，该药物具有在疾病的不同阶段有效治疗PCa的强大潜力。

　　转移仍然是晚期前列腺癌（PCa）男性发病和死亡的主要原因。尽管存在有效对抗晚期PCa的药物，但去势抵抗发展后的存活期仍然很短。因此，迫切需要针对转移性和去势抵抗性疾病的新颖，有效的治疗方法。

　　卡博替尼是一种有效的受体酪氨酸激酶抑制剂，包括MET和VEGF受体2（VEGFR2）。通过卡博替抑制的其它靶标包括AXL，FLT-3，KIT，和RET。在临床前环境中已评估了卡博替尼在多种癌症（包括神经胶质瘤，乳腺癌，肺癌和胰腺癌）中的作用。在这些研究中，卡博替降低肿瘤侵袭，增殖和血管生成同时增加细胞凋亡。在胰腺神经内分泌癌的模型的临床前研究已经提供了一些洞察卡博替作用机制，通过HIF1A [参与表明MET和VEGFR2之间的功能性平衡2-5]。但是，涉及卡博替的其他目标，如RET，在甲状腺髓样癌的重要靶标，和AXL或KIT，还没有广泛的研究或报告。考虑到这些激酶在肿瘤生物学中的作用，卡博替尼抑制任何或所有这些靶标可能通过在多个方面攻击肿瘤细胞而对PCa的治疗有益。这种类型的攻击可能潜在地有效地针对异种细胞群体，例如PCa。

　　Cabozantinib最近被FDA批准用于进行性，转移性甲状腺髓样癌的临床治疗。在最初的第一阶段临床研究中，对卡博替尼对这种疾病的活性进行了早期观察之后，就获得了批准。卡博替尼在II期适应性随机终止试验中也证明了对转移性，去势抵抗性PCa（CRPC）患者的令人鼓舞的结果。在68％的可评估患者中，骨扫描得到了显着改善。此外，有72％的人软组织病变消退，有67％的人骨痛得到改善。但是，必须注意的是，在第12周时，客观缓解率为5％，而75％的患者表现出稳定的疾病。然而，尚无其他药物在CRPC男性中显示出这种作用，这表明卡波替尼在这种疾病背景下可能具有独特的作用机制。

　　我们旨在确定卡博替尼主要靶点在晚期PCa中的表达水平，并评估其对皮下PCa肿瘤以及在骨中生长的肿瘤的影响，特别是在肿瘤负荷和骨转换方面。我们的结果表明，卡博替尼的靶标在PCa转移中表达，并且卡博替尼抑制了骨骼和软组织中的肿瘤生长，并在完整和male割的雄性小鼠中对骨骼表现出了有益的作用。

　　为了评估卡博替尼在软组织转移中的疗效，我们在皮下C4-2B模型中分析了肿瘤的进展。在该模型中，卡博替尼治疗导致肿瘤体积（TuV）和血清PSA显着降低。对照组的TuV每周增加30％，而卡博替尼组的TuV每周减少14％（P <0.0001）；对照组的PSA每周增加71％，而卡博替尼组的PSA每周减少28％（P <0.0001）。这些数据表明卡博替尼独立于骨微环境影响肿瘤。在研究卡博替尼作用的机制时，我们首先检查了卡博替尼治疗是否改变了C4-2B皮下肿瘤的受体水平。

　　我们的结果显示卡博替尼治疗可降低VEGFR2m水平（-63％，P = 0.057）。我们假设，较低水平的VEGFR2m信号表明卡博替尼抑制血管生成并导致较低的微血管密度，从而导致样品中较低水平的VEGFR2m信息。卡博替尼治疗后，AXL的相对表达增加了3倍，这可能是负反馈回路，但是由于样品之间的差异很大，这种改变并不明显。通过qPCR对与血管生成相关的其他基因进行分析，结果显示卡博替尼组的HIF1A与对照组相比有所降低（〜-49％，P = 0.054），但鼠内皮糖蛋白的水平却没有下降（与血管系统相关的另一种基因）。基于这些结果，我们无法就卡博替尼对血管生成的作用做出最终结论。

　　但是，在卡博替尼修饰肿瘤微环境的方向上，VEGFR2m点降低（应注意，由于动物之间的差异较大，PCR分析仅能检测到两组之间的较大差异（50-100％差异）的功效为80％ q卡波替尼对与肿瘤进展相关的基因的作用的qPCR评估显示MYC水平降低（-38％P = 0.092），内皮糖蛋白人类同源物水平升高（+ 185％，P = 0.0058）且水平不变。细胞周期蛋白D.评估与凋亡相关的基因改变显示出生存素减少的趋势（〜-39％，P = 0.025），但BCL2和BIM的水平没有改变。实验动物的生存分析表明，用卡博替尼治疗的动物（P = 0.005）的死亡风险显着低于对照动物。

　　与具有骨肿瘤的动物相比，用60 mg / kg卡博替尼治疗的具有皮下肿瘤的动物的体重并未减少。微信扫描下方二维码了解更多：