卡博替尼(Cabozantinib)与免疫疗法的临床组合以治疗癌症

　　对致癌作用的复杂性的日益增长的认识已使针对癌症的多式联运疗法越来越引人注目和相关。近年来，尽管癌症被广泛认为是一种免疫抑制性疾病，但免疫治疗已被接受为一种有效的癌症治疗方法。将免疫疗法与具有免疫调节功能的靶向药物相结合可以显着提高其疗效。

　　我们评估了卡博替尼（Cabozantinib）在体内调节免疫系统以及改变体外肿瘤细胞表型的能力，以确定这种抑制剂是否可以与癌症疫苗协同发挥作用。

　　我们的研究表明卡博替尼改变了MC38-CEA鼠肿瘤细胞的表型，使其对免疫介导的杀伤更加敏感。卡博替尼还改变了外周以及肿瘤微环境中免疫亚群的频率，从而产生了更为宽松的免疫环境。当卡博替尼与靶向自身抗原的基于痘病毒的癌症疫苗联合使用时，该组合显着降低了调节性T细胞的功能，并增加了响应抗原的效应T细胞产生的细胞因子。免疫格局的这些改变，以及肿瘤细胞的直接修饰，导致抗肿瘤功效显着提高。

　　结论：这些研究支持卡博替尼与免疫疗法的临床组合以治疗癌症。

　　卡博替尼是一种多受体酪氨酸激酶（RTKs）的小分子抑制剂，于2012年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌。Cabozantinib还抑制MET和VEGFR2，这两种RTK被认为在癌细胞的生长和扩散中起主要作用。MET是肝细胞生长因子的唯一已知受体，其功能是影响细胞存活，增殖，迁移和侵袭。MET信号还可以通过刺激VEGF和VEGFR表达，下调血小板反应蛋白1并诱导肾小管生成而影响肿瘤血管生成。突变，扩增，和/或编码MET在许多肿瘤类型已经观察到所述基因的过表达，并且在许多情况下，已与增加癌症攻击性，预后不良，和对标准治疗[获得性抗性相关联的。肿瘤血管生成的VEGF途径已与抗体和小分子抑制剂的疗法[广泛靶向。然而，在许多情况下，由于MET信号的上调，在某些情况下，肿瘤克服了由这些疗法介导的血管新生的最初抑制作用。MET和VEGFR2的双重抑制由卡博替可解释其在附加的肿瘤类型如转移性去势抗性前列腺癌，肾细胞癌，和肝细胞癌的活性，其中它目前在III期临床试验。

　　这项研究试图研究卡博替尼通过免疫原性调节提高肿瘤细胞对免疫介导的裂解的敏感性并改变外周和肿瘤微环境（免疫亚组条件）的免疫能力的能力。我们假设，这种作用可以使生产性免疫相互作用更加有效，当卡波替尼与基于痘病毒的癌症疫苗联合使用时，可能会产生协同的抗肿瘤作用。在这里，我们表明卡博替尼可以（a）调节肿瘤细胞的表型，使其对T细胞介导的裂解更敏感，（b）改变外周和肿瘤微环境免疫区室的组成，（c）改变免疫细胞功能和（d）诱导持续的CD4+和CD8+与基于痘病毒的癌症疫苗联合使用时，T细胞依赖性肿瘤消退。综上所述，这些发现表明卡波替尼能够进行免疫原性调节和免疫亚群调节，从而支持其与癌症免疫疗法的临床结合。

　　多项研究表明，标准的癌症治疗方法（例如化学疗法和放射疗法）可以改变癌细胞的表型，使其更易于接受T细胞介导的裂解（免疫原性调节），或改变外周或肿瘤微环境中的免疫状况（免疫亚组条件），表明与癌症免疫疗法协同作用的潜力。我们先前已经证明了小分子抑制剂舒尼替尼与MVA / rF-CEA / TRICOM癌症疫苗平台之间具有协同作用。在我们的研究中，舒尼替尼减少了外周Treg和MDSC的数量和功能，诱导了淋巴细胞增殖，并增加了循环中和肿瘤浸润性CEA特异性CD8+的百分比T细胞。在荷瘤小鼠中，舒尼替尼和MVA / rF-CEA / TRICOM的组合减少了肿瘤的生长并改善了总生存期。

　　在这里，我们试图通过检查新型的RTK抑制剂Cabozantinib来进一步研究这些发现，以确定由于受体抑制作用与舒尼替尼的重叠，它是否还可以诱导免疫亚群的调节。此外，我们假设，由于卡博替尼的RTK抑制范围略有不同，因此可能潜在地诱导免疫原性调节，从而导致与癌症免疫疗法的更大协同作用。微信扫描下方二维码了解更多：