克唑替尼(crizotinib)如何作用于靶标

　　免疫原性细胞死亡（ICD）将垂死的癌细胞转化为治疗性疫苗，并刺激抗肿瘤免疫反应。在这里，我们揭示了无偏倚的筛查结果，该筛查确定了高剂量（10 μM）的克唑替尼（crizotinib）是诱导ICD的酪氨酸激酶抑制剂，当与非ICD诱导的化学疗法（如顺铂）结合使用时，具有卓越的抗肿瘤活性。顺铂和高剂量克唑替尼的组合可在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中诱导ICD，并有效控制不同的（可移植的，致癌物或致癌基因诱导的）原位NSCLC模型的生长。这些抗癌作用与T淋巴细胞浸润的增加有关，并被T细胞耗竭或干扰素-γ中和所消除。克唑替尼加顺铂可导致肿瘤中PD-1和PD-L1的表达增加，加上NSCLC对PD-1抗体进行免疫治疗的强烈敏感性。因此，常规疗法与克唑替尼一起进行的序贯联合治疗，然后进行免疫检查点阻断，可能对NSCLC有效。

　　用克唑替尼治疗的非小细胞肺癌的发生率相当低，因为这些癌症中只有1％的患者具有ROS1重排，而只有4-5％的患者患有ALK基因重排。这类非小细胞肺癌的患者通常是非吸烟者，他们一线接受克唑替尼治疗（仅适用于ALK阳性癌症），一旦肿瘤对克唑替尼产生耐药性并复发，则应使用其他TKI抑制剂（如赛立替尼）治疗。典型地，克唑替尼抗性是伴随着次级突变ALK，所述的扩增ALK融合基因或其他致癌激酶如KIT或EGFR的异常活化。尽管克唑替尼偶尔会介导针对具有激活性MET突变的非小细胞肺癌的作用，但对于缺乏可能被克唑替尼抑制的致癌激酶的非小细胞肺癌，通常治疗效果不佳。因此，现有证据表明克唑替尼可通过抑制ALK，ROS1或MET介导其抗肿瘤作用而作用于靶标。

　　在这里，我们建议克唑替尼也具有脱靶效应，这种效应在基于顺铂的化学疗法中变得明显，并且可以利用它来治疗不携带任何标准克唑替尼靶标的非小细胞肺癌。确实，当与CDDP（或另一种化学治疗剂，如丝裂霉素C）组合使用时，克唑替尼对sc和原位TC1或LLC1 NSCLC以及对由化学致癌作用或条件性激活引起的更现实的NSCLC模型均有效。在所有这些模型中，克唑替尼与CDDP结合均会引起抗癌免疫反应，如肿瘤T细胞浸润的增加所表明的那样。从系统中除去T淋巴细胞限制了联合治疗的有效性。免疫浸润的分析主张改善局部免疫张力（如CD8+CTL比Foxp3+的比例增加所表明的），以及肿瘤浸润性T细胞增加的IFNα产生。实际上，IFNγ的中和作用足以消除克唑替尼和CDDP联合治疗的有益作用。更重要的是，克唑替尼和CDDP的共同作用导致CTLA-4，PD-1和PD-L1的肿瘤内上调。确实，克唑替尼加CDDP可通过阻断CTLA-4和PD-1（或单独的PD-1）的抗体使肿瘤对免疫疗法敏感，从而诱导持久的免疫应答，并完全治愈大多数已建立的原位NSCLC。

　　关于克唑替尼有利于诱导抗癌免疫反应的机制，似乎（R）-克唑替尼（TKI）比其立体异构体（S）-克唑替尼（nudix水解酶1的抑制剂NUDT1，一种核苷酸）更有效。通过同时抑制几种酪氨酸激酶（即ALK，ROS1，MET和JAK2），（R）-crizotinib与CDDP（或丝裂霉素C）组合可在多种人和小鼠NSCLC中诱导ICD的所有分子和功能标志细胞系，即使此类细胞缺少ALK或ROS1的激活突变。这对于药物组合而言是特定的，这意味着克唑替尼，CDDP或丝裂霉素C本身不会诱导ICD；只有将克唑替尼与化学治疗药物联合使用时，才能获得这种效果。微信扫描下方二维码了解更多：