卡博替尼(Cabometyx)对肾癌患者的疗效

　　在III期METEOR试验中，与先前接受VEGFR抑制剂的晚期肾细胞癌（RCC）患者相比，酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼与依维莫司相比可显着改善无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和总体生存期。治疗。在METEOR中，RCC患者开始于每日60 mg卡博替尼片剂（Cabometyx™）剂量，但可以降低至40或20 mg以达到耐受的暴露量。

　　与60 mg剂量的平均稳态卡博替尼浓度相比，模拟的40和20 mg起始剂量的暴露预计会导致疾病进展或死亡的更高风险[危险比（HRs）为1.10和1.39，分别降低肿瘤的最大中位数降低幅度（分别为-11.9％和-9.1和-4.5％）和更低的ORR（分别为19.1％和15.6和8.7％）。60 mg的暴露还与某些不良事件（AEs）掌-红斑感觉异常综合征（≥1级），疲劳/乏力（≥3级），腹泻（≥3级）和高血压（预测的HRs）的风险较高相关相对于20毫克起始剂量的预测平均稳态卡博替尼浓度的平均值分别为2.21、2.01、1.78和1.85）。

　　结论：ER模型预测，相对于模拟的40毫克和20毫克起始剂量，与临床相关AE发生率降低相关，在60毫克起始剂量的RCC患者中卡博替尼暴露将提供更大的抗肿瘤活性。

　　卡博替是受体酪氨酸激酶，包括VEGFR2的抑制剂，和酪氨酸激酶MET（肝细胞生长因子受体），AXL（GAS6受体）中的抗性发展牵连到RCC疗法。在关键的III期METEOR研究中，卡波替尼改善了先前接受过VEGFR-TKI治疗的晚期RCC患者的总体生存率，降低了疾病进展，并增强了客观反应。卡博替尼片剂（Cabometyx™）已获批准，每日剂量为60 mg无碱当量（FBE），用于在美国和欧盟（EU）接受过抗血管生成治疗的晚期RCC患者的治疗）以下现有VEGF靶向治疗，与剂量调整至40毫克FBE然后20毫克FBE允许管理不良事件（AE）。在METEOR中，接受卡博替尼治疗的患者中有60％的患者至少减少了一种剂量，而70％的患者需要进行剂量调整（即，剂量中断，减少或增加）。导致剂量减少的最常见AE是腹泻（16％），掌-红斑感觉异常综合征（PPES; 11％），疲劳（10％）和高血压（7.6％）。

　　在III期流星研究中，卡博替尼显示出PFS显着改善[HR 0.51（95％CI 0.41-0.62）；中位数7.4比3.9个月；p <0.0001]，ORR [17％（13-22）对3％（2-6）；p <0.0001]和OS [HR 0.66（0.53-0.83）；中位数21.4比16.5个月；p = 0.0003]与先前接受VEGFR-TKI治疗的晚期RCC患者的依维莫司。接受卡博替尼在METEOR中治疗的高百分比（〜60％）的RCC患者从出现紧急事件的AEs的60 mg FBE剂量（降至40 mg或20 mg FBE）至少减少了一种剂量。因此，开发了ER模型，以使用在关键性III期研究中登记的RCC患者的数据描述在METEOR中评估的卡波替尼暴露剂量与疗效和安全性度量（AE和剂量调整的必要性）之间的关系。

　　在PFS的发生率（疾病进展或死亡）与卡波替尼的平均时变浓度之间存在统计学上的显着关系。预测卡博替尼浓度的增加将以非线性方式降低PFS的发生率，最佳非线性模型（Emax）的EC50值（100 ng / mL）明显低于卡博替尼的稳态稳态平均卡博替尼浓度。建模的20、40和60 mg剂量水平（分别为375、750和1125 ng / mL）。非线性关系反映在开始剂量分别为40 mg和20 mg vs 60 mg的模拟浓度下，进行性疾病或死亡风险的HRs（1.10和1.39）略有增加。

　　与疾病进展率增加相关的协变量是基线ECOG评分≥1，基线肿瘤直径超过中位数，肝转移的存在，MET IHC状态被指定为高，并且疾病发生前<3个月先前的TKI治疗进展。在临床相关的卡博替尼浓度下，协变量的作用降低，因此HR通常主要反映了对PFS的药物作用。但是，在相同的卡博替尼血浆浓度下，在先前的TKI治疗之前3个月之前患有进行性疾病的受试者，与在先前的TKI治疗后3个月之后具有进行性疾病的受试者相比，HR更高，并且似乎受卡波替尼的增加的影响微乎其微血浆浓度。微信扫描下方二维码了解更多：