卡博替尼(Cabometyx)在不同癌症患者中的药代动力学

　　建立了综合人群药代动力学（popPK）模型，以描述酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（Cabometyx）在健康志愿者（HVs）和各种癌症类型的患者中的药代动力学（PK），并确定这些人群中卡博替尼PK的任何差异。用于开发popPK模型的血浆浓度数据是从卡波替尼在HV和患有肾细胞癌（RCC），甲状腺髓样癌（MTC），多形胶质母细胞瘤，去势-抗性前列腺癌或其他晚期恶性肿瘤。

　　结果：

　　整个研究中的PK数据已通过具有两个一阶和零阶吸收过程以及一阶消除的两室配置模型进行了充分表征。通常预测基线人口统计学协变量（年龄，体重，性别，种族和癌症类型）对表观清除率（CL /F）具有中度影响。但是，MTC癌症类型在长期服药后确实显示出相对于HV约高93％的CL /F，从而导致预测的稳态卡博替尼血浆浓度降低了约40–50％。

　　结论：

　　这项popPK分析显示，MTC患者的卡博替尼CL /F值较高，并且可以解释该患者群体中需要达到的较高剂量（140 mg），才能达到与RCC和其他接受过肿瘤治疗的患者相当的血浆暴露水平。 60毫克卡博替尼片剂剂量。讨论了可能导致MTC患者卡波替尼清除率更高的可能因素。

　　Cabometyx是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向多种与肿瘤血管生成，侵袭和转移有关的酪氨酸激酶，包括MET（肝细胞生长因子受体），VEGFR2（血管内皮生长因子受体2），AXL（GAS6受体）和RET（胶质细胞源性神经营养因子受体）。所述卡博替胶囊制剂（Cometriq®）在每日进行性转移甲状腺髓样癌（MTC）的治疗剂量为140毫克游离碱当量（FBE）在美国被批准和在欧盟（EU），用于所述治疗进步，不能切除的局部晚期或转移性MTC的。卡博替尼片剂（Cabometyx™）中的溶液随后在肾细胞癌（RCC的治疗剂量60毫克FBE的每日在美国批准的）以下的抗血管生成疗法和在欧盟以下现有VEGF靶向治疗。卡博替尼片也在一项关键临床研究中以60 mg FBE日剂量在肝细胞癌患者中进行评估。

　　卡博替尼是被批准用于MTC和RCC 治疗的TKI。尽管MTC（140 mg /天Cometriq）和RCC（60 mg /天Cabometyx）的配方和剂量不同，并且在相应的III期研究中允许调整剂量和中断治疗，但是在临床试验中产生的Cabozantinib稳态暴露关键的III期研究在两个患者人群中具有可比性。从POPPK发现分析随后表明卡博替CL /˚F（CV％）在MTC患者[4.4升/小时（35％）]比在RCC患者[2.2升/小时（46％）]高两倍，表明不同肿瘤类型患者卡博替尼清除率存在明显差异。

　　为了检查人口统计学协变量在多大程度上可以解释癌症人群中PK参数的异质性，我们使用来自HV和具有不同类型恶性肿瘤（例如MTC，RCC，CRPC， GB）。该分析包括来自9个临床研究（I期三个阶段，II期两个阶段和III期四个阶段）的数据，这些数据来自1534名受试者，共计8072个卡波替尼浓度记录。具有一阶消除和双吸收（一阶+零阶）过程的两室模型充分描述了所观察到的卡博替尼PK数据。

　　评估了在卡博替尼CL /F和Vc /F上纳入人口统计学协变量（年龄，体重，性别和种族）和癌症恶性类型（RCC，CRPC，MTC，GB和其他恶性肿瘤）的FM模型。虽然FM模型中包括的大多数协变量效应（包括患者人口统计学特征）对卡博替尼PK参数和暴露指标的影响均小至中度，但MTC癌症类型导致CL /F升高> 90％。

　　临时分析表明，第29天的卡博替尼浓度主要是导致CL /F升高的原因在关键性III期研究XL184-301中的MTC患者中使用。相对于患有其他癌症类型或HV的患者，MTC患者在第29天的稳态血浆浓度低于给定剂量的预期水平，并建议观察到的较低蓄积量可能是由于该患者人群的清除率较高。探索了在整合popPK分析中明显显示的MTC患者稳态下卡博替尼清除率大量增加的可能原因，包括在治疗中出现的不良事件，伴随用药和所用卡博替尼剂量的差异。微信扫描下方二维码了解更多：