克服对克唑替尼(crizotinib)耐药的治疗策略

　　克唑替尼（crizotinib）在ALK + 非小细胞肺癌（NSCLC）中有显着的临床活性，由于获得性耐药性最终会在克唑替尼上复发而受到一定程度的抑制。实际上，导致克唑替尼耐药的继发性耐药突变的原始报告与克唑替尼I期试验的初步结果同时发表。已经认识到，由于克唑替尼施加的选择压力，可以出现多种耐药机制。了解这些抵抗机制的基本过程对于制定克服耐药至关重要。

　　自2011年crizotinib首次获批以来，已经开发了其他几种ALK抑制剂。这些抑制剂比克唑替尼更有效，并且能够克服Gatekeeper L1196M突变等，具体取决于特定的抑制剂。毫不奇怪，随着效力的增加，拷贝数的增加还没有被描述为对这些更新的ALK抑制剂中任何一种的抗性机制。下一代ALK抑制剂通常在耐克唑替尼的患者中具有活性，具有ORR范围从48％至71％，中位PFS范围从6.9至13.4个月。FDA批准了Ceritinib和alectinib这两种下一代ALK抑制剂在克唑替尼治疗后使用。Ceritinib也已获得EMA批准用于相同的适应症。在一项国际性多中心I期ASCEND-1试验中，该试验招募了163例接受克唑替尼治疗的患者和83例未经克唑替尼的患者，在克唑替尼治疗组中，接受ceritinib治疗的患者的ORR和中值PFS分别为[56％和6.9个月。在对依唑替尼耐药的患者（NP28761和NP28673）进行的艾来替尼的两项II期临床研究中，ORR和中位PFS分别约为50％和8–9个月。Brigatinib是另一种下一代ALK抑制剂，在crizotinib预处理的患者中，基于71％的ORR和13.4个月的中位PFS，获得了FDA的突破性治疗指定。下一代药物似乎在未使用ALK抑制剂的环境中特别有效，ORR为66.3％至100％，中位PFS至少为18个月。目前正在进行一项III期研究，该研究将艾乐替尼和克唑替尼作为一线治疗药物进行比较。

　　即使在没有可检测到的耐药性突变的情况下，大多数在克唑替尼上发展疾病进展的患者也将对下一代ALK抑制剂的治疗产生反应。这些结构多样的下一代ALK抑制剂具有克服不同次级抗性突变的可变能力。Ceritinib能够克服ASCEND I期临床试验患者的继发性突变，但使用临床前体外和体内模型进行的其他测试表明，ceritinib克服G1202R和F1174C突变的能力有限。Ceritinib，然而，能够克服治疗后出现与alectinib不同抗性突变，尤其是那些涉及I1171残余物。最新的新一代抑制剂lorlatinib（PF-06463922）与其他ALK抑制剂相比，在临床前模型中显示出对已知耐药性突变的强大效用，并且是唯一已知可克服G1202R的ALK抑制剂。有趣的是，最近的一个案例研究表明，克唑替尼对获得性复合突变C1156Y + L1198F具有活性，该突变导致对包括洛来替尼在内的下一代药物产生耐药性。随着可用的ALK抑制剂的干部队伍的扩大，可以预见的是，基于抗性突变谱的ALK抑制剂的知情顺序选择将作为一种标准做法出现。

　　这些新型药物的更高效力和改善的血脑屏障渗透性已转化为改善的中枢神经系统控制。alectinib在耐克唑替尼的ALK + NSCLC（NP28761和NP28673）进行的II期研究的汇总分析中，脑转移患者的颅内ORR和DCR分别为可测量的CNS疾病患者的64％和90％。在这些研究中，CNS响应的时间中位数为~10-11个月。在对15例接受brigatinib治疗的可测量的CNS疾病可评估患者进行的回顾性分析中，颅内ORR和DCR分别报告为53％和86％。在临床前和早期临床研究中，洛拉替尼还被证明具有中枢神经系统活性。用这些药物观察到的最初令人印象深刻的中枢神经系统反应可能会挑战克唑替尼作为出现脑转移的26％患者的初始治疗策略的作用。

　　在因旁路通路的激活而产生抗药性的患者中，与ALK抑制剂和靶向激活受体的药物联合治疗在上述临床前研究中似乎是有效的。由于旁路通路在激活MAPK途径的下游效应子时会聚，因此，ALK抑制剂和MAPK途径的抑制剂的组合在临床前研究中显示出有希望的抗肿瘤活性也就不足为奇了。有趣的是，一些更有前途的ALK抑制剂alectinib和lorlatinib从对ALK的更高特异性中获得了效力，因此对其他激酶的作用有限。可能的是，用多种下一代ALK抑制剂治疗后，通过旁路或EMT摆脱生长抑制可能成为比耐药突变更为突出的耐药机制。

　　下一代ALK TKI在克服克唑替尼的某些局限性，特别是效力和中枢神经系统渗透方面取得了长足的进步。通过这些改进，可以预期抵抗机制的分布将会发生变化。例如，对这些下一代药物进行的活检表明耐药突变的范围较窄，对某些突变如ALKG1202R的富集。由于只有lorlatinib对所有临床鉴定出的耐药性突变都表现出了效力，因此TKI的适当测序需要根据具体情况而定，并基于检测到的突变。微信扫描下方二维码了解更多：