克唑替尼Crizotinib诱导的皮肤毒性的关键原因是什么

　　克唑替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对于ALK重组非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗非常重要。据报道，克唑替尼治疗会导致严重的红皮病和中毒性表皮坏死。尚未检查其基本机制。在这项研究中，我们测试了克唑替尼对永生人类角质形成细胞（HaCaT）和人类原代角质形成细胞的毒性。我们发现克唑替尼直接对这两个细胞产生细胞毒性，这可能是病理学临床特征的解释。观察到细胞凋亡，泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-FMK几乎可以完全逆转克唑替尼的凋亡诱导作用。　

　　但是，线粒体功能障碍和DNA损伤与克唑替尼诱导的细胞凋亡无关，表明内在的细胞凋亡途径与这种皮肤毒性无关。进一步的研究表明，克唑替尼以浓度和时间依赖性方式显着增加了裂解的半胱天冬酶8（一种外在凋亡途径的信号蛋白）。此外，我们发现克唑替尼的靶标不参与HaCaT细胞凋亡。总的来说，我们的发现首先报道了角质形成细胞凋亡是克唑替尼诱导的皮肤毒性的关键原因。我们还揭示了克唑替尼通过检测到的上调的caspase-8上调，通过外在的凋亡途径诱导凋亡。　　

　　同时，细胞凋亡与线粒体功能障碍，DNA损伤和相关药物靶标抑制作用无关。进一步的研究表明，克唑替尼以浓度和时间依赖性方式显着增加了裂解的半胱天冬酶8（一种外在凋亡途径的信号蛋白）。　　

　　此外，我们发现克唑替尼的靶标不参与HaCaT细胞凋亡。总的来说，我们的发现首先报道了角质形成细胞凋亡是克唑替尼诱导的皮肤毒性的关键原因。我们还揭示了克唑替尼通过检测到的上调的caspase-8上调，通过外部细胞凋亡途径诱导细胞凋亡。同时，细胞凋亡与线粒体功能障碍，DNA损伤和相关药物靶标抑制作用无关。进一步的研究表明，克唑替尼以浓度和时间依赖性方式显着增加了裂解的半胱天冬酶8（一种外在凋亡途径的信号蛋白）。此外，我们发现克唑替尼的靶标不参与HaCaT细胞凋亡。　　

　　总的来说，我们的发现首先报道了角质形成细胞凋亡是克唑替尼诱导的皮肤毒性的关键原因。我们还揭示了克唑替尼Crizotinib通过检测到的上调的caspase-8上调，通过外在的凋亡途径诱导凋亡。同时，细胞凋亡与线粒体功能障碍，DNA损伤和相关药物靶标抑制作用无关。详情请扫码咨询：