卡博替尼(Cabozantinib)联合厄洛替尼的研究

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种针对MET，AXL和VEGFR2的多激酶抑制剂，可能与NSCLC中的EGFR抑制作用协同作用。在先前接受厄洛替尼治疗的进行性NSCLC和EGFR突变的患者中，卡博替尼单独或与厄洛替尼联合评估。

　　这是Ib / II期研究（NCT00596648）。第一阶段的主要目标是评估在厄洛替尼治疗之前失败的患者中卡博替尼加厄洛替尼的安全性，药代动力学和药效学，并确定卡博替尼加厄洛替尼的最大耐受剂量（MTD）。在II期中，将具有进展期或具有稳定进展的厄洛替尼病且进展的患者随机分为单药100 mg qd与卡博替尼100 mg qd和厄洛替尼50 mg qd（I期MTD），主要目的是评估客观缓解率（ORR）。

　　结果：

　　在第一阶段治疗了64名患者。确定100 mg卡博替尼加50 mg厄洛替尼或40 mg卡博替尼加150 mg厄洛替尼的剂量为MTD。腹泻是最常见的剂量限制性毒性和最常见的AE（87.5％的患者）。第一阶段的ORR为8.2％（90％CI 3.3-16.5）。在第二阶段，卡博替尼组的一名患者（N = 15）发生了部分缓解，ORR为6.7％（90％CI 0.3-27.9），卡博替尼加厄洛替尼无反应（N = 13）。没有证据表明卡博替尼的共同给药显着改变了厄洛替尼的药代动力学，反之亦然。

　　结论：

　　尽管在第一期对卡博替尼/厄洛替尼有反应，但对厄洛替尼有抗药性的患者在第二期联合治疗组中无反应。卡博替尼似乎并未使这些患者对厄洛替尼重新敏感。

　　厄洛替尼和其他表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。尽管与EGFR的TKI在该患者群体中的60-70％的反应率，中位无进展生存期（PFS）用这些试剂遗体1年[由于获得抗性的发展通过次级电阻突变（例如，T790M）和旁路信号传导途径，如血管内皮生长因子（VEGF）和MET。数据表明，双重抑制VEGF和EGFR通路可在前期设置中延迟对EGFR TKIs的耐药性发展，但可能无法克服获得性耐药，而靶向MET已被证明可重新使对TCNs耐药的肿瘤敏感临床前模型中的EGFR TKIs。

　　Cabozantinib是多种酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括MET，AXL，VEGF受体（VEGFRs）和RET。

　　在过去的十年中，已经探索出多种克服EGFR TKI耐药性的策略。具有强效MET / AXL / VEGFR2阻断作用的多TKI卡博替尼似乎是单独或与厄洛替尼联合使用以克服继发性厄洛替尼耐药性的理想化合物。但是，正如在该Ib / II期试验中发现的那样，该策略导致重叠毒性（最明显的是腹泻）的发生频率增加。尽管如此，Ib期仍建立了2种联合MTD来进行未来的试验。在两个平行的臂中探索剂量递增，每个臂最大化卡博替尼（Arm A）和厄洛替尼（Arm B）的剂量。剂量增加主要受到腹泻的限制。

　　最终，A组中卡博替尼/厄洛替尼组合的MTD被确定为100 mg卡博替尼/ 50 mg厄洛替尼（最大化卡博替尼剂量），B组中的MTD被确定为40 mg卡博替尼/ 150 mg厄洛替尼（最大化厄洛替尼剂量）。这些MTD低于最大计划剂量，但基于该试验中观察到的毒性。EGFR和VEGFR抑制的联合使用具有其他毒性，包括PPES和高血压。PK分析显示没有证据表明这些药物的共同给药显着改变了任何一种药物的PK，尽管这两种药物都是CYP3A4底物。EGFR和VEGFR抑制的联合使用具有其他毒性，包括PPES和高血压。

　　PK分析显示没有证据表明，尽管两种药物均为CYP3A4底物，但这些药物的共同给药显着改变了两种药物的PK。EGFR和VEGFR抑制的联合使用具有其他毒性，包括PPES和高血压。PK分析显示没有证据表明，尽管两种药物均为CYP3A4底物，但这些药物的共同给药显着改变了两种药物的PK。微信扫描下方二维码了解更多：