达拉非尼dabrafenib对BRAFV600E/K突变体具有特异性活性

　　背景：　　

　　常规治疗剂在恶性黑色素瘤的治疗中很大程度上不能令人满意。最近，从临床的观点来看，一种基于突变的BRAF基因抑制剂的创新方法（代表黑色素瘤患者中最普遍的改变）显得很有希望。在这方面，一种新的化合物达布拉非尼（GSK2118436）已被证明对携带BRAFV600E/K突变的患者有效。我们在这里测试了dabrafenib抑制原发性黑色素瘤细胞系中细胞生长的能力，该细胞系由患者的肿瘤组织建立并带有BRAFV600D/R突变。　

　　方法：　　

　　测试了三种黑色素瘤细胞系：M257野生型BRAF，LCPBRAFV600R和WM266BRAFV600D。使用标准方法进行MTT测定。为了评估对MAPK途径的抑制作用以及对细胞增殖的抑制作用，通过对达拉非尼dabrafenib治疗后来自细胞系的总蛋白提取物进行的蛋白质印迹分析，检测了ERK的磷酸化。　　

　　结果：　　

　　我们的实验证明了Dabrafenib（GSK2118436）的有效作用以及对带有BRAFV600D/R突变的黑素瘤细胞系中MAPK通路的抑制作用。　　

　　结论：　　

　　这些结果可能有助于扩大可能受益于更有效的靶向治疗的黑色素瘤患者的数量。　　

　　使用一组从切除的原发性和转移性肿瘤的建立中衍生的黑色素瘤细胞系，我们研究了达布拉非尼对培养的黑色素瘤细胞发挥抗增殖活性并阻断由突变的BRAF诱导的ERK信号转导的能力。在我们的测定中，LCP黑色素瘤细胞系带有BRAFV600R突变，而WM266黑色素瘤细胞系呈现出BRAFV600D变体；使用具有野生型BRAF的M257黑素瘤细胞系作为对照。　　

　　在我们的系列中，dabrafenib在携带突变的BRAF的两种黑素瘤细胞系（无论突变类型为BRAFV600D还是BRAFV600R）中均表现出显着的细胞增殖抑制作用，而在呈现野生型的对照细胞中却没有明显的抗增殖作用BRAF。关于对ERK信号的干扰，与具有野生型BRAF的对照细胞相比，具有BRAFV600D/R突变的细胞系对磷酸化ERK的抑制作用更快更强。　

　　据报道达拉非尼dabrafenib对BRAFV600E/K突变体具有特异性活性。此处提供的数据强烈表明，BRAFV600D/R突变也可能被包括为该药物的有效靶标。尽管如此，尽管BRAFV600D/R突变仅占BRAF基因整个致癌变体集的一小部分，但从实用的角度出发，可获得一种在更广泛的BRAF突变靶标上显示功效的药物可能会有所帮助。使临床医生可以扩大可能受益于更有效的靶向治疗的黑色素瘤患者的亚群。详情请扫码咨询：