卡博替尼(Cabozantinib)在RCC亚群中的作用

　　卡博替尼（Cabozantinib）是体内多种肿瘤模型中有效的VEGFR 2和MET抑制剂，可导致甲状腺髓样癌人异种移植模型中致癌突变体RET的磷酸化被阻滞。它还抑制ROS1，FLT3和AXL。

　　在临床前模型中，卡博替尼在包括肾细胞癌（RCC），MTC，肺癌，乳腺癌，神经母细胞瘤，肝细胞癌，结肠直肠癌和胃肠道间质癌在内的多种肿瘤模型中阻断血管生成，转移并诱导肿瘤消退。

　　在III期MTC试验中，评估了140 mg日剂量卡博替尼对QTc间隔的影响。开始卡博替尼后第4周，QTc平均增加了10 – 15 ms。浓度和QTc关系无法确定。未观察到心脏波形形态或新节律的变化。在该研究中，没有接受卡博替尼治疗的患者的确诊QTc> 500 ms，在RCC研究中（60 mg剂量）也没有任何经卡博替尼治疗的患者。

　　卡博替尼在RCC亚群中的作用：

　　a、骨转移：

　　RCC骨转移患者的预后特别差。对国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）的2000多名mRCC患者进行的回顾性分析显示，骨转移患者的OS和治疗失败时间分别显着减少（中位TTF为5.7 vs 7.6个月； p <0.0001）。与没有骨累及的患者相比（中位OS为14.9 vs 25.1个月；p<0.0001）。在临床前研究中，卡波替尼对植入骨的肿瘤异种移植物具有活性。通过同时抑制VEGFR和MET，它会影响破骨细胞和成骨细胞的功能，并改变骨骼的微环境。一项在多个实体瘤中进行的II期试验显示，接受卡博替尼治疗的68例骨转移患者中有59例具有部分或完全的骨扫描分辨率并改善了症状。在转移性前列腺癌的骨扫描中发现了相似的结果。在参加METEOR试验的骨转移患者中（随机分为卡波替尼77％或20％），与依维莫司相比，进展和死亡的危险比分别为0.54和0.31，这表明卡波替尼在这一亚组中具有显着有利的结果RCC预后不良。在METEOR试验中，未预先计划评估有骨转移的患者亚组，由于样本量小且该因素缺乏分层，因此应谨慎对待。然而，在CABOSUN试验中，根据Heng标准，骨转移的存在与预后风险组是一个分层因素。在METEOR试验中，分层由Sloan Kettering纪念标准风险组和先前抗VEGF疗法的数量组成（一种或两种或两种以上）。

　　b、脑转移：

　　正在进行和已报道的多个I和II期临床试验正在评估Cabozantinib在各种神经胶质瘤和各种肿瘤类型的脑转移瘤中的活性。Cabozantinib穿过血脑屏障，对具有脑转移的患者具有临床活动的潜力。在非荷瘤小鼠的全脑裂解物中，卡波替尼达到血浆峰值水平的20％，表明其穿透血脑屏障的能力。这一发现尚未在人体试验中得到证实。尽管METEOR研究允许进行稳定且经过治疗的脑转移，但仅招募了3例脑转移患者。

　　C、肾切除术：

　　在没有进行肾切除术的情况下，另一位在临床试验中代表性不足且预后较差的患者人群，在纳入的47例未进行肾切除术的患者中发现了卡博替尼的疗效。PFS的HR为0.51（95％CI.0.30–0.86）。OS的HR为0.75，也偏爱卡博替尼，95％的置信区间超过1.0（0.44–1.27）。从事后子集分析得出结论时必须谨慎，特别是在样本量有限的情况下。微信扫描下方二维码了解更多：