他拉唑帕尼(Talazoparib)延迟了肿瘤的进展

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种有效的PARP抑制剂，可在BRCA缺陷型癌症中诱发合成杀伤力，使其成为卵巢癌治疗的有吸引力的候选药物。但是，与其他临床批准的PARP抑制剂相比，它的功效更可带来与传统化学疗法更紧密相关的副作用。我们试图在纳米颗粒递送系统中配制他拉唑帕尼，该系统允许腹膜内给药。这样做是为了专门针对晚期转移性卵巢癌的腹膜扩散，并提高他拉唑帕尼的治疗效果，同时最大程度地减少毒性副作用。Nano 他拉唑帕尼已开发并就其尺寸，负载和表面电荷进行了表征。

　　在一组小鼠和人类身上测试了Talazoparib和NanoTalazoparib将BRCA细胞系和剂量反应与目前使用的PARP抑制剂Olaparib's进行了比较。在模仿晚期播散性疾病的Brca腹膜癌模型中体内测试了治疗效果。NanoTalazoparib的直径约为70 nm，具有中性表面电荷和约75％的包封效率，可在数小时内缓慢释放药物。剂量反应分析表明具有条件BRCA1 / 2，PTEN和TP53的鼠细胞株缺失的IC50最低。与对照组相比，按三剂每周一次的时间表给药的NanoTalazoparib减缓了疾病的进展，并导致终点腹水的小鼠明显减少。这些结果表明，缓释纳米制剂NanoTalazoparib有效地将PARP抑制剂疗法递送至腹膜腔，以进行弥散性癌症治疗。通过腹膜内NanoTalazoparib降低腹水形成的能力表明，这种治疗方法可能是治疗卵巢癌相关腹水和减慢疾病进展的有效方法。

　　他拉唑帕尼是有效的PARPis，与临床批准的Olaparib相比，它具有更高的功效，因为它增强了将PARP捕获在DNA上并产生细胞毒性病变的能力。不幸的是，这种增强的效能也与负面影响与化疗药物比其他临床批准PARPis。在talazoparib的3期临床试验中，55％的患者经历了3-4级血液学不良事件，包括贫血，血小板减少或中性粒细胞减少。塔拉唑帕尼目前配制用于口服给药，对患者易于给药。然而，塔拉唑帕尼在大鼠中的生物利用度仅为56％，这意味着给定剂量必须更高才能在肿瘤部位达到治疗相关剂量。减少药物脱靶副作用的一种策略是将其局部递送至疾病部位。

　　他拉唑帕尼的可注射制剂的开发有可能绕过与当前口服给药相关的一些局限性，并提供用于静脉或腹膜内治疗的手段。在这项工作中，我们提出了塔拉唑帕尼的纳米制剂，可以将其直接施用到腹膜腔内，作为将治疗靶向到传播疾病的部位。对Talazoparib，Olapaparib和各自的纳米制剂的剂量反应分析证实，Talazoparib不仅在感兴趣的mFT模型中而且在所有测试的人类HGSOC品系中均比Olaparib更有效。对于所有处理，mFT细胞系的IC50值均较低，其中3666总体上显示最低值。这可能是由于这些品系在BRCA和PTEN中均缺乏，这与基因组稳定性和PARPi敏感性有关。在mFT谱线的IC50值之间未观察到显着差异。JHOS2，OVSAHO和KURAMOCHI都在BRCA1或BRCA2中包含突变或缺失，从而导致它们缺乏HR。但是，COV318是屏幕上唯一能熟练掌握HR的行，因此不应敏感，它比KURAMOCHI对Olaparib的敏感度更高，但Talazoparib的IC50值低于OVSAHO。这可能是实验设计的函数，因为单一药物的功效取决于复制，并且所有品系均处理了相同的时间长度，而OVSAHO的加倍时间比其他品系更长（数据未显示）。两种药物之间的敏感性分布各不相同，因为KURAMOCHI对Olaparib的敏感性最低，但对Talazoparib的敏感性高于OVASHO。先前已经证明，Talazoparib捕获PARP-DNA复合物的效率是Olaparib的约100倍。但是，抑制PAR合成的能力仅好于1.5倍。Talazoparib敏化对Olaparib有抵抗力的细胞（例如KURAMOCHI）而不是OVSAHO等细胞的能力，提示不同细胞系之间的PARP捕获差异，这可能是由于基础PARP1水平的差异所致。

　　当每周8次每周3次给药Nano Talazoparib时，平均肿瘤生长抑制率为64％，但是，对照组和Nano Talazoparib最终肿瘤重量之间没有统计学意义。我们假设NanoTalazoparib比口服形式更有效，因为大鼠中口服药物的生物利用度为56％，而纳米制剂直接递送至疾病部位并在存在扩散的肿瘤细胞的腹膜中提供。先前已经表明，施用到腹膜腔中的纳米颗粒通过淋巴系统清除，并进入全身循环。研究表明，注射后24小时，只有10％的具有与NanoTalazoparib相似性质的纳米颗粒保留在腹膜腔中。NanoTalazoparib在8小时内缓慢释放，以防止一次充满整个剂量的腔体。微信扫描下方二维码了解更多：