达拉非尼dabrafenib和曲美替尼的药理学

　　目的：　　

　　临床前和早期临床研究表明，结合BRAF和MEK抑制的初始疗法在BRAFV600突变型黑色素瘤中比单剂BRAF抑制剂更有效。这项研究评估了dabrafenib和曲美替尼在先前接受过BRAF抑制剂治疗的患者中的安全性和有效性。　

　　患者和方法：　　

　　在这项开放标签的I/II期研究中，我们评估了dabrafenib和曲美替尼的药理学，安全性和疗效。在这里，我们报告了在疾病进展后接受BRAF抑制剂治疗并在研究入组前进行联合治疗的患者（B部分；n=26）或在达拉非尼单药治疗进行交叉治疗后进行的联合治疗（C部分；n=45）。　　

　　结果：　　

　　在B部分和C部分中，确认的客观缓解率（ORR）分别为15％（95％CI，4％至35％）和13％（95％CI，5％至27％）。另外50％和44％的患者分别经历了≥8周的稳定疾病。在C部分中，交叉产生的中位无进展生存期（PFS）为3.6个月（95％CI，2至4），中位总生存期为11.8个月（95％CI，8至25）。先前接受达布拉非尼≥6个月的患者，与接受治疗的<6个月患者相比，具有更好的预后。中位PFS为3.9（95％CI，3至7）相对于1.8个月（95％CI，2至4；危险比，0.49；P=.02），ORR为26％（95％CI，10％至48）％）对0％（95％CI，0％至15％）。　

　　结论：　

　　达布拉非尼加曲美替尼对BRAF抑制剂耐药的黑色素瘤患者的临床疗效不高。对于先前从BRAF抑制剂单一疗法中获益≥6个月但在BRAF抑制剂疗法快速发展后显示出最小疗效的患者，该方案可能是一种治疗策略。　　

　　丝氨酸-苏氨酸激酶BRAF中V600密码子的致癌驱动子突变诱导了有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号传导途径的组成性激活，并且在40％至50％的皮肤黑素瘤中得到了证实。通过抑制BRAF或下游伙伴，MEK抑制MAPK信号传导的，已被证明是一种有效的治疗策略BRAFV600-mutant黑素瘤。与细胞毒性化学疗法相比，几种选择性的BRAF抑制剂，包括dabrafenib和vemurafenib，以及MEK抑制剂曲美替尼，均已证明改善了无进展生存期（PFS），并且在某些研究中显示了作为单一药物的整体生存期（OS）。尽管取得了这些进展，但不可避免地会产生获得性耐药，在已发表的试验中，中位PFS小于7个月。此外，BRAF抑制剂单一疗法可通过反常的MAPK途径活化来促进和揭露皮肤鳞状细胞癌（SCC）和潜在的其他恶性肿瘤。　　

　　在大多数情况下，获得性的抗BRAF抑制剂治疗的机制包括MAPK信号的重新激活。这些包括次级NRAS或MEK突变，扩增或突变体的选择性剪接BRAF，CRAF上调，19或COT（MAP3K8）过表达，等等。还已经确定了独立于MAPK重新激活的耐药性的其他适应性机制，包括生长因子激活或受体酪氨酸激酶上调，代谢重编程和磷酸肌醇3激酶（PI3K）–AKT途径失调。在临床前模型中，组合BRAF和MEK抑制达到MAPK信号传导的更彻底废除，从而预先阻止获得性抗性的发展和抑制MAPK途径的激活paradoxic。　　

　　我们进行了I/II期研究，以评估在患者的安全性和组合抑制与dabrafenib和trametinib的临床疗效BRAFV600突变性转移性黑色素瘤。如先前报道，联合治疗显示出较高的客观缓解率（ORR；76％[95％CI，40％至67％]v54％[95％CI，62％至87％]；P=.03）和中位PFS在一项随机II期研究中，与单药达拉非尼相比，未使用BRAF抑制剂的患者与对照组（9.4[95％CI，9至17]v5.8个月[95％CI，5至7]；P<.001）比较。27此外，联合治疗较少发生皮肤毒性反应，包括皮肤SCC（7％[95％CI，2％至18％]v19％[95％CI，9％至32％]；P=.09）与单独使用dabrafenib相比。　　

　　尽管在BRAF抑制剂初治性黑色素瘤中联合抑制MAPK具有令人信服的理由，但尚未报道在BRAF抑制剂耐药患者中达拉非尼dabrafenib联合曲美替尼的临床活性。在我们的I/II期研究中，部分患者在肿瘤进展后通过dabrafenib或vemurafenib单药接受了dabrafenib和曲美替尼治疗。在这里，我们报告了BRAF抑制剂耐药性黑色素瘤患者的联合治疗的临床疗效和安全性。详情请扫码咨询：