他拉唑帕尼(Talazoparib)的临床试验

　　PARP是一种重要的核酶，可通过DNA修复，基因组稳定性维持和程序性细胞死亡来调节细胞存活。由于其在调节细胞凋亡中的作用并在乳腺癌中频繁表达，因此该蛋白在恶性肿瘤中代表了有吸引力的治疗靶标。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种研究型PARP抑制剂。Murai及其同事表明，他拉唑帕尼抑制PARP的功效与olaparib和rucaparib相当，但在捕获PARP-DNA复合物方面具有约100倍的效力，并且具有更高的细胞毒性（与烷基化剂甲磺酸甲酯和替莫唑胺联用）。他拉唑帕尼表现出对肿瘤细胞具有比其他PARP1 / 2抑制剂更大的效力BRCA1 / 2或PTEN的基因缺陷的体外选择性。在异种移植模型中，他拉唑帕尼对具有BRCA突变或PTEN缺陷的肿瘤细胞显示出显着的抗肿瘤活性。

　　他拉唑帕尼的临床试验：

　　一项在人类中的第一阶段研究表明，他唑帕尼作为单一药物（1.0毫克/天）对具有有害BRCA1 / 2突变的乳腺癌患者（n = 14）的疗效，其中50％的患者达到ORR和它的耐受性很好。II期研究ABRAZO（两个阶段，两个队列）评估了他拉唑帕尼，采用前一期研究确定的剂量（1.0毫克/天）用于局部晚期或转移性乳腺癌且发生gBRCA1 / 2突变并随后进行铂类药物治疗的患者疗法（群组1，n = 49）或至少三种基于无铂的细胞毒治疗方案（群组2，n = 35）。Talazoparib在同类群组1中更有效[ORR：21％；反应持续时间（DOR）：5.8个月；CBR：38％；PFS：4.0个月]（相比同类群组2）（ORR：37％； DOR：3.8个月； CBR：66％； PFS：5.6个月）。

　　在随后的III期研究（n = 287）中，将他拉唑帕尼（1.0 mg /天）与医生对晚期乳腺癌和gBRCA1 / 2突变的患者的治疗选择（PCT）进行了比较。他拉唑帕尼的PFS明显长于PCT组（8.6个月至5.6个月； p <0.0001），尽管在OS方面未观察到显着差异（22.3个月至19.5个月； p = 0.105）。

　　他拉唑帕尼的局限性：

　　他拉唑帕尼组中常见的所有等级不良事件是贫血和恶心，在第二和第三阶段的一半患者中发生，随后在所有阶段的患者中约有37-50％出现疲劳。3/4级在所有阶段血液学不良事件发生的患者是由贫血，白细胞和血小板减少的约50-70％。尽管与PCT相比，他拉唑帕利治疗产生了更大的临床收益，但毒性更大。

　　PARP抑制剂的未来发展方向：

　　由于PARP抑制剂的MoA涉及DNA修复缺陷，因此PARP抑制剂的大部分II / III期临床试验尚未直接将这些抑制剂的功效与其他DNA破坏剂（如铂基药物）进行比较。有趣的是，ABRAZO II期试验表明，先前接受过铂类疗法治疗的患者接受过他唑帕尼治疗的患者，其ORR，CBR和PFS较先前接受非铂疗法的患者队列更差，这表明他拉唑帕尼对铂耐药的患者或患者的活性降低。有一部分患者对铂类药物和他拉唑帕尼都产生了抗药性。微信扫描下方二维码了解更多：